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Wie generiert man aus fMRT-Rohdaten Matrizen für strukturelle Konnektivität (SC) und funktionale Konnektivität (FC)?

Wie generiert man aus fMRT-Rohdaten Matrizen für strukturelle Konnektivität (SC) und funktionale Konnektivität (FC)?


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Ich arbeite mit der Software The Virtual Brain (TVB) und benötige SC- und FC-Matrizen als Eingaben. Ich habe rs-fMRT-Rohdaten (T1-w und DTI). Kann jemand bitte eine End-to-End-Pipeline für die Vorverarbeitung von Rohdaten und die Generierung der SC- und FC-Matrizen vorschlagen?

Ich habe bereits versucht, mit der empirischen Verarbeitungspipeline für TVB und der Surface and Connectivity Reconstruction Imaging Pipeline für TVB-Simulationen zu arbeiten. Aber beide funktionieren nicht. Der erste soll auf einem Hochleistungscluster mit dem SLURM-Job-Scheduler ausgeführt werden.


Diskussion

Wir präsentierten eine Methode zur Schätzung der effektiven Konnektivität aus fMRT-Daten, basierend auf der symmetrischen Kreuzspektraldichtematrix der erfassten Zeitreihen. Da viele verschiedene Topologien zu derselben spektralen Struktur führen können, wird die Mehrdeutigkeit in der Schätzung durch Verwendung einer L1-Regularisierung aufgelöst, die dünn besetzte Netzwerke bevorzugt. Dies ist auch im GC-Framework eine weit verbreitete Annahme, insbesondere bei der voxelweisen Konnektivitätsschätzung aufgrund der daraus resultierenden großen Anzahl von Netzwerkknoten (Valdés-Sosa et al., 2005 Haufe et al., 2010 Garg et al al., 2011 Tang et al., 2012) und wird durch die Beobachtung gestützt, dass zerebrale Verbindungen dazu neigen, sehr selektiv zu sein (Valdés-Sosa et al., 2005 Sanchez-Bornot et al., 2008).

Simulierte Daten

Als Proof-of-Principle wurde die Methode zunächst auf simulierte Daten angewendet, wobei der Einfluss mehrerer Parameter analysiert wurde.

In Anbetracht der Länge des Datensatzes und des SNR verbesserte eine Erhöhung des SNR die Schätzung. Auch eine Verlängerung der Zeitreihenlänge verbesserte die Schätzung bis zu einer Messzeit von 40 min deutlich, danach verlangsamte sich der Anstieg (vgl. Abbildung 2). Obwohl die Methodik nur von der Kreuzspektraldichte und nicht direkt vom zeitlichen Verlauf der neuronalen Aktivität abhängt, führt eine Verlängerung der Zeitreihen zu besseren Schätzungen der Stichproben-CSD. Darüber hinaus ermöglicht die Verlängerung der Zeitreihen eine feinere Frequenzauflösung des CSD. Lange Messungen können jedoch unter dem Gesichtspunkt des Patientenkomforts und der Bewegungsartefakte problematisch sein. Darüber hinaus wird eine Datenstationarität vorausgesetzt, die für lange Messungen fragwürdig ist, insbesondere angesichts der Prävalenz dynamischer Konnektivitätszustände (Calhoun et al., 2014 Preti et al., 2016). Daher wäre eine mögliche Lösung die Erfassung mehrerer kürzerer Messungen und die Ermittlung des mittleren Kreuzspektrums über die Messungen und über Konnektivitätszustände.

Um den Einfluss der Art des Rauschens auf die Schätzung weiter zu analysieren, wurde EC für reines weißes Rauschen, reines rosa Rauschen und eine Mischung aus beiden für unterschiedlich lange Zeitreihen und SNR geschätzt. Reines rosa Rauschen und die Mischung ergaben ähnliche Ergebnisse, hauptsächlich aufgrund des hohen Grades an rosa Rauschen im gemischten Rauschen. Bei steigendem SNR nimmt der Unterschied in der Schätzleistung für weißes, rosa oder gemischtes Rauschen ab, was auch bei realistischerem Rauschen gute Ergebnisse liefert. Aber selbst bei einem niedrigeren SNR von 1 ist der Unterschied nicht sehr auffällig (vgl. Tabelle 1). Der Verlust an Schätzleistung für zeitliches Rauschen ist auf die Korrelation zwischen benachbarten Datenpunkten zurückzuführen, was zu einem Verlust von Freiheitsgraden und damit zu einem Informationsverlust in der CSD führt. Die Konnektivitätsinformationen können jedoch dennoch aus den Daten abgerufen werden, es sei denn, die Datensätze sind sehr kurz und weisen eine hohe zeitliche Autokorrelation auf. Bei einem höheren SNR dominiert die Information des wahren Signals die Daten, was zu besseren Schätzergebnissen führt.

Oftmals werden effektive Konnektivitätsanalysen nur an einer kleinen Anzahl von interessierenden Hirnknoten durchgeführt. Dies wirft jedoch das Problem fehlender Knoten bei der Schätzung von Netzwerken auf, was zu einer fehlerhaften Schätzung der Konnektivität führen kann (Eichler, 2005 Daunizeau et al., 2011 Waldorp et al., 2011). Beispielsweise könnte ein indirekter Einfluss eines fehlenden Knotens auf zwei interessierende Knoten als falsche Verbindung zwischen diesen beiden Knoten interpretiert werden. Daher wurde die vorgeschlagene Methode auf verschiedene Netzwerkgrößen angewendet, die Teil größerer Netzwerke mit unbeobachteten Knoten waren. Es überrascht nicht, dass die Schätzleistung mit zunehmendem Anteil der beobachteten Knoten des Netzwerks monoton zunimmt (vgl. Abbildung 3). Dies zeigt, wie wichtig es ist, die Anzahl fehlender Knoten zu minimieren. Da es sich bei fMRT-Datensätzen in der Regel um Ganzhirnscans handelt und die Recheneffizienz der vorgeschlagenen Methode eine hohe Anzahl von Knoten zulässt (Schätzzeit von wenigen Minuten für ein Netzwerk mit hundert Knoten auf einem Standardcomputer), kann dieses Problem gelöst werden durch Schätzen des vollständigen Netzwerks und anschließendes Abrufen des interessierenden Teilnetzwerks.

Die reduzierte Abhängigkeit von der HRF-Variabilität im Vergleich zur lag-basierten Granger-Kausalität (vgl. Abbildung 4) ist für die fMRT aufgrund der indirekten Natur der gemessenen hämodynamischen Signale besonders relevant. Dies bestätigt weiter frühere Ergebnisse zur Möglichkeit, spärliche Netzwerke aus verzögerungsfreien Kovarianzen zu schätzen (Pernice und Rotter, 2013, Schiefer et al., 2018). Dennoch ist klar, dass die hämodynamische Variabilität immer noch ein wichtiger Störfaktor für beobachtete Zeitreihenkorrelationen ist, so dass die Integration hämodynamischer Informationen entweder über separate HRF-Schätzungen (Wu et al., 2013 Proulx et al., 2014) oder durch spezifische Einbeziehung Hämodynamik im generativen Modell (Ryali et al., 2011 Friston et al., 2014b) wäre für die EC-Schätzung von Vorteil.

Insgesamt erwies sich die Analyse der vorgeschlagenen Methode an simulierten Daten als recht erfolgreich und zeigte eine hohe Übereinstimmung zwischen den geschätzten und den wahren Netzwerken (vgl. Abbildung 5). Dies könnte zum Teil an der Methode liegen, die zur Generierung der simulierten Daten verwendet wurde und die eng an das Schätzmodell angepasst war. Aber auch Pernice und Rotter (2013) zeigten gute Ergebnisse bei der Schätzung von Netzwerken aus undichten Integre-and-Fire-Neuronen, was darauf hindeutet, dass die Analyse auf eine Vielzahl unterschiedlicher Datentypen anwendbar ist.

FMRT-Daten

In einem zweiten Schritt wurde die vorgeschlagene Methode auf schnelle fMRT-Daten angewendet. Die Korrelation der geschätzten Netze über Frequenzen deutete auf eine Clusterung in zwei Frequenzbändern hin: Ein Niederfrequenzband von F = 0𠄰.31 Hz und ein Hochfrequenzband F = 0,31𠄵 Hz. Interessanterweise wurden hochfrequente BOLD-Signalfluktuationen über 0,1𢄠.2 Hz bei herkömmlichen funktionalen Konnektivitätsanalysen selten berücksichtigt. Kürzlich erschienene schnelle fMRT-Sequenzen ermöglichen jedoch die Analyse solcher höheren Frequenzen, wobei mehrere Studien darauf hindeuten, dass sie relevante Informationen enthalten (Lee et al., 2013 Yuan et al., 2014 Trapp et al., 2017). Die Hochfrequenzkonnektivität konnte in unseren Simulationen nicht untersucht werden, da sie durch die Faltung mit der kanonischen HRF vollständig abgeschwächt wurde. Chen und Glover, 2015). Dies steht auch im Einklang mit einer anderen kürzlich durchgeführten Studie, in der festgestellt wurde, dass Informationen in Granger-Kausalitätsschätzungen bei Frequenzen bis zu 3 Hz in fMRT-Daten übertragen werden (Lin et al., 2015).

Die geschätzten Netzwerke zeigten eine starke Ähnlichkeit zwischen den Hemisphären (R = 0,8 für das Niederfrequenznetz, R = 0,9 für hohe Frequenzen), was zu erwarten wäre. Beide Netzwerke zeigten starke intrahemisphärische Verbindungen im Frontal-, Okzipital- und Parietallappen (siehe Abbildung 6). Obwohl die Netze für Nieder- und Hochfrequenz ähnlich waren, war das Niederfrequenznetz viel spärlicher und weniger symmetrisch als das Hochfrequenznetz. Darüber hinaus zeigte das Niederfrequenznetzwerk starke interhemisphärische Verbindungen zwischen homologen Hirnregionen in beiden Hemisphären, die im Hochfrequenznetzwerk weniger ausgeprägt sind.

Aufgrund des Fehlens eines Goldstandards wurden die geschätzten effektiven Konnektivitätsnetzwerke mit der strukturellen Konnektivität von DTI verglichen. Während die SC-Netzwerke in Bezug auf die Themen sehr stabil waren, zeigten die EC-Netzwerke eine recht hohe Variabilität. Dies ist nicht sehr überraschend, da das SC-Netzwerk der “hard-Verdrahtung” des Gehirns entspricht, von der erwartet wird, dass sie für verschiedene Personen ähnlich ist. Die EC wird jedoch aus Ruhezustandsdaten geschätzt. Obwohl sich einige allgemeine Muster in Ruhezustandsdaten entwickeln, kann das Verarbeitungsnetzwerk zwischen den Probanden stark variieren (Mueller et al., 2013). Darüber hinaus befinden sich die Probanden während der Messung möglicherweise nicht immer in einem perfekten Ruhezustand, sondern können ihre Gedanken schweifen lassen, was zu einem veränderten Netzwerk führt (Kucyi, 2017).

Der Vergleich zwischen EC und SC ergab relativ niedrige Korrelationswerte, was teilweise auf die Symmetrie ungerichteter SC-Messungen zurückzuführen ist. Die Korrelation nahm nach Spiegelung der geschätzten EC signifikant zu. Die Übereinstimmung zwischen dem Hochfrequenznetz und SC war deutlich höher als für das Niederfrequenznetz. Dies ist zum Teil auf das Vorhandensein starker interhemisphärischer Verbindungen zwischen fast allen homologen Hirnregionen im Niederfrequenzband zurückzuführen, was eine typische Diskordanz mit SC ist (Messé et al., 2014). Für das Hochfrequenzband waren diese interhemisphärischen Verbindungen jedoch weniger ausgeprägt, was zu einer viel höheren Übereinstimmung zwischen EC und SC führte. Darüber hinaus ist das Niederfrequenznetzwerk viel spärlicher als das Hochfrequenznetzwerk und SC, was auf die Idee hindeutet, dass bei niedrigen Frequenzen aufgrund relativ kurzer Leitungsverzögerungen zwischen Gehirnbereichen, die zu Aktivität führen, viel weniger strukturelle Verbindungen aktiv sind als bei hohen Frequenzen bei höheren Frequenzen. Wir betonen jedoch noch einmal, dass der Vergleich mit SC nicht als strikte Validierung angesehen werden kann, da die statischen physikalischen Verbindungen in SC nicht die dynamischen Verbindungen darstellen können, die zu einem bestimmten Zeitpunkt oder Gehirnzustand aktiv sind. Darüber hinaus liefert die Diffusionstraktographie selbst nur eine unvollständige Schätzung von SC und kann wichtige strukturelle Verbindungen, insbesondere interhemisphärische Verbindungen, übersehen (Robinson et al., 2014). Dennoch kann die Konsistenz mit SC immer noch einige Hinweise auf eine erfolgreiche EC-Schätzung liefern, insbesondere wenn funktionale Verbindungen berücksichtigt werden, die nicht von einer zugrunde liegenden strukturellen Verbindung unterstützt werden. Bezüglich der umgekehrten Situation, dh struktureller Verbindungen, die zu einer identifizierten funktionalen Verbindung führen können oder nicht, können wir jedoch keine sicheren Schlussfolgerungen über die Leistungsfähigkeit des Verfahrens ziehen. Eine echte Validierung der EC beim Menschen würde invasive Ansätze wie das intrakranielle EEG erfordern, das bei einigen Epilepsiepatienten für klinische Zwecke eingesetzt wird. Im Gegensatz zum nicht-invasiven DTI-Ansatz, der in der aktuellen Studie verwendet wurde, kann das intrakranielle EEG gezielte Maßnahmen zur effektiven Konnektivität liefern (Wendling et al., 2010 Entz et al., 2014) und wäre in Zukunft eine Untersuchung wert.

Da die am weitesten verbreitete Technik für die funktionale Konnektivitätsanalyse die Berechnung ungerichteter, potenziell bandbegrenzter Korrelationen ist, wurde die vorgeschlagene Methode auch mit der reinen Kreuzspektraldichte und ihrer Übereinstimmung mit SC verglichen. FC war tatsächlich besser als der normale, ungespiegelte EC für AUC (PAUC = 0,02). Bei der Betrachtung des gespiegelten EC-Netzes gab es jedoch eine deutlich bessere Übereinstimmung als die FC. Darüber hinaus zeigte CSD eine sehr hohe Varianz sowohl für die Korrelation als auch für die AUC im Vergleich zu normaler und gespiegelter EC. Falsch identifizierte Verbindungen (ohne zugrunde liegende strukturelle Verbindung) waren für EC sehr schwach, deckten jedoch ein breites Spektrum von Verbindungsstärken für FC ab (vgl. Abbildung 7). Somit zeigten die geschätzten EC-Netzwerke mehr Übereinstimmung mit DTI als die funktionalen Netzwerke von CSD. Die Signifikanzwerte waren jedoch relativ niedrig, was auf die geringe Anzahl von Probanden zurückzuführen ist, die zur Schätzung der Netzwerke verwendet wurden.

Da typische fMRT-Sequenzen eine viel geringere zeitliche Auflösung aufweisen als die in dieser Studie verwendete Sequenz, wurde die Netzwerkschätzung an Datensätzen durchgeführt, die retrospektiv auf längere TRs heruntergerechnet wurden, um den Einfluss der zeitlichen Auflösung auf die Schätzung zu analysieren. Die Korrelation der geschätzten Netzwerke mit SC zeigte eine relativ stabile Schätzung der Netzwerke auch bei niedrigeren zeitlichen Auflösungen. Die Gesamtergebnisse legen nahe, dass die Messlänge wichtiger ist als die Anzahl der Datenpunkte für eine bestimmte Scanzeit. Beachten Sie jedoch, dass bei langen TRs nur niederfrequente Netzwerke wiederhergestellt werden können. Höhere zeitliche Auflösungen waren immer noch von Vorteil für die Schätzung der Hochfrequenzkonnektivität (siehe Abbildung 9B), die eine bessere Schätzleistung als Niederfrequenznetzwerke sowie Vorteile bei der Vorverarbeitung wie eine bessere physiologische Rauschentfernung zeigte (Lin et al., 2012 Jacobs et al., 2014 Korhonen et al., 2014).

Schließlich wurde die gerichtete Konnektivität für das Netzwerk im Standardmodus aus dem geschätzten Netzwerk abgerufen (Abbildung 10). Das Niederfrequenznetz ist viel spärlicher und weniger symmetrisch als das Hochfrequenznetz. Im Vergleich zu den Ergebnissen von Miao et al. (2010), der eine Granger-Kausalitätsanalyse zum DMN durchführte, werden ähnliche Ergebnisse erzielt, insbesondere die starken Verbindungen aus allen anderen Regionen zum PCC. Unterschiede sind jedoch auch beim mPFC zu beobachten, wo wir eher ausgehende als eingehende Verbindungen fanden. Eine mögliche Ursache für diese Diskrepanz könnte die besondere Empfindlichkeit der verwendeten MREG-Sequenz gegenüber Off-Resonanzen im mPFC sein, die zu möglichen Artefakten führt (Zahneisen et al., 2012 Assländer et al., 2013). Zukünftige Arbeiten werden sich auf die weitere Validierung der abgeleiteten gerichteten Netzwerke konzentrieren.


DISKUSSION

In diesem Beitrag untersuchen wir, inwieweit der dynamische Zustand neuronaler Populationen sowie ihre strukturelle Konnektivität die Entstehung funktionaler Verbindungen in einem neuronalen Massennetzwerkmodell des menschlichen Gehirns erleichtert. Wir haben dies angegangen, indem wir eine Mischung aus computergestützten und mathematischen Techniken verwendet haben, um die Korrelation zwischen struktureller und funktioneller Konnektivität zu bewerten, während man den Parameterraum durchquert, der die hemmende und erregende Dynamik und Bifurkationen eines isolierten Jansen-Rit-Neuralmassenmodells kontrolliert. Wichtig ist, dass SC aus HCP-Diffusions-MRT-Datensätzen geschätzt wurde. Wir finden, dass SC FC stark antreibt, wenn sich das System nahe einer Hopf-Bifurkation befindet, während in der Nähe einer falschen Bifurkation dieser Antrieb verringert wird. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle, die lokale Dynamiken bei der Bestimmung von FC in einem Netzwerk mit einem statischen SC spielen. Darüber hinaus zeigen wir, dass eine schwach gekoppelte Analyse Einblicke in die Organisation von SC-FC-Korrelationsmerkmalen über den Parameterraum hinweg liefert und genutzt werden kann, um eine entstehende FC-Struktur vorherzusagen. Messéet al. (2014) betrachteten statistische Modelle zur Vorhersage von FC aus SC (insbesondere ein räumlich simultanes autoregressives Modell (sSAR), dessen Parameter in einem Bayesschen Rahmen geschätzt werden können) und fanden interessanterweise heraus, dass einfachere lineare Modelle mindestens Gut. In jüngerer Zeit waren Saggio, Ritter und Jirsa (2016) auch in der Lage, mithilfe eines einfachen linearen Modells Vorhersagen von FC aus empirischen SC-Daten (und umgekehrt) zu treffen. Da der einzige freie Parameter ihres Modells für SC die globale Kopplungsstärke ist, sind die Ergebnisse dieser Methode effizient und rechnerisch kostengünstig. Wir haben hier nicht versucht, empirische Daten zu reproduzieren, aber wir haben gezeigt, dass ähnliche Vorhersagen unter Verwendung von Bifurkationstheorie und Netzwerkreduktionstechniken gemacht werden können. Ein solcher Ansatz ermöglicht es uns, den Einfluss der reichen neuronalen Dynamik, die von das Jansen-Rit-Modell zu SC-FC-Beziehungen. Dennoch ist es wichtig zu beachten, dass die hier untersuchten FZ-Strukturen über lange Zeitskalen gemittelt werden und daher einen statischen FZ-Zustand darstellen, im Gegensatz zu dynamischen FZ (wie in der Einleitung diskutiert). Die Verwendung solcher statischer FC-Netzwerke als klinischer Biomarker ist weit verbreitet, jedoch beschränkt sich deren Vorhersagekraft auf Gruppenanalysen aufgrund der Variabilität der Teilnehmer (Mueller et al., 2013). Um das reichhaltige dynamische FC-Repertoire zu erfassen, das in empirischen Ruhezustandsdaten gezeigt wird, beispielsweise die ausgeprägte hierarchische Organisation beim Umschalten zwischen FC-Zuständen (Vidaurre, Smith, & Woolrich, 2017), werden alternative Ansätze benötigt. Ein solcher Ansatz ist die dynamische Kausalmodellierung, wie sie in Goulden et al. (2014) und Van de Steen, Almgren, Razi, Friston und Marinazzo (2019) für empirische Daten.

Die hier vorgestellten Modellierungsarbeiten sind in einem breiteren Kontext der Neuroimaging relevant – zum Beispiel wird Epilepsie oft als durch Unregelmäßigkeiten in der Synchronisation verursacht angesehen (Lehnertz et al., 2009 Mormann et al., 2003 Netoff & Schiff, 2002). Es ist bemerkenswert, dass die von uns beobachteten Veränderungen der Synchroniemuster aus lokalen dynamischen Überlegungen im Gegensatz zu großräumigen strukturellen Überlegungen resultieren. Im Jansen-Rit-Modell nehmen die Bifurkationen, die emergente FC organisieren, die Form von Hopf, Sattel, Falte des Grenzzyklus und falsche Bifurkationen an. Falsche Bifurkationen haben in der Gemeinschaft dynamischer Systeme relativ wenig Beachtung gefunden (eine bemerkenswerte Ausnahme ist die Arbeit von Marten et al., 2009), obwohl unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass sie für das Verständnis, wie die „Synchronisierbarkeit“ von Gehirnnetzwerken während Anfällen verringert wird, von Bedeutung sein könnten . Dieses Phänomen wurde von Schindler, Bialonski, Horstmann, Elger und Lehnertz (2008) berichtet, die auch fanden, dass die Synchronisierbarkeit zunimmt, wenn sich der Patient vom Anfallszustand erholt.

Eine natürliche Erweiterung der hier vorgestellten Arbeit wäre die Einbeziehung von Leitungsverzögerungen, gekennzeichnet durch euklidische oder Weglängenabstände zwischen Hirnregionen, die sicherlich wichtig für die Modulation der räumlich-temperalen Kohärenz im Gehirn sind (Deco, Jirsa, McIntosh, Sporns, & Kötter, 2009). Diese würden sich als konstante Phasenverschiebungen in der schwach gekoppelten Reduktion des Modells manifestieren (Ton, Deco, & Daffertshofer, 2014). Für stark gekoppelte Systeme bleibt die mathematische Behandlung von Netzwerken mit verzögerten Wechselwirkungen eine offene Herausforderung. Neuere Arbeiten in dieser Richtung von Tewarie et al. (2019) konzentriert sich auf die Rolle von Verzögerungen bei der Destabilisierung von stationären Netzzuständen, und Techniken, die die Master-Stabilitätsfunktion auf verzögerte Systeme ausweiten (Otto, Radons, Bachrathy, &. Orosz, 2018), können für die Behandlung phasenstarrer Netzzustände geeignet sein.

Zusammenfassend legen die hier berichteten Ergebnisse nahe, dass es mehrere Faktoren gibt, die zu einer entstehenden FC führen. Während die Struktur FC eindeutig erleichtert, wird das Ausmaß, in dem sie emergente FC-Zustände beeinflusst, durch die Dynamik ihrer neuronalen Untereinheiten bestimmt.Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass die lokale Dynamik einen klaren Einfluss auf die SC-FC-Korrelation hat, ebenso wie die Netzwerktopologie und die Kopplungsstärke. Unsere kombinierte mathematische und computergestützte Studie hat gezeigt, dass eine vollständige Beschreibung der Mechanismen, die die Bildung von FC aus der Anatomie diktieren, Kenntnisse darüber erfordert, wie sowohl die neuronale Aktivität als auch die Konnektivität moduliert werden, und darüber hinaus den Nutzen der Bifurkationstheorie und Netzwerkreduktionstechniken aufzeigt. Diese Arbeit kann auf komplexere neuronale Massenmodelle wie das in Coombes und Byrne (2019) abgeleitete erweitert werden, um die Beziehung zwischen Dynamik und Struktur-Funktions-Beziehungen in Systemen mit komplexeren Modellen für die Knotendynamik weiter zu untersuchen.


2. MATERIALIEN UND METHODEN

2.1 HCP-Daten

Die Studie umfasste MRT-Daten aus dem öffentlich zugänglichen Human Connectome Project Repository (HCP http://www.humanconnectome.org/ Van Essen, Uǧurbil, et al., 2012). Das Scanprotokoll wurde von der Washington University in St. Louis's Human Research Protection Office genehmigt. In diese Studie wurden Daten von insgesamt 94 jungen Erwachsenen (Alter: 29,1 ± 3,5 Jahre, 45 Frauen) der öffentlichen Datenfreigabe des HCP S1200 mit vollständiger Diffusions-MRT (dMRT), Ruhezustands-Funktions-MRT (rfMRT) und MEG-Daten eingeschlossen. . Wir untersuchten die funktionelle Konnektivität, die aus fMRT-Aufnahmen im Ruhezustand extrahiert wurde. Alle Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und wurden mit einem 32-Kanal-3T-Scanner von Siemens Skyra (Siemens, Erlangen, Deutschland) gescannt.

Funktionelle MRT-Bilder im Ruhezustand wurden aufgenommen, während die Teilnehmer sich mit offenen Augen entspannten, unter Verwendung einer Gradientenecho-EPI-Sequenz mit Multibandfaktor 8, Zeitwiederholung (TR) 720 ms, Zeitecho (TE) 33,1 ms, Flipwinkel 52°, 104 × 90 Matrixgröße, 72 Slices, 2 mm isotrope Voxel und 1200 Zeitpunkte. Die Scans wurden zweimal unter Verwendung verschiedener Phasencodierrichtungen (RL und LR) während 2 Sitzungen (REST1 und REST2) wiederholt. Diffusions-MRT-Daten wurden unter Verwendung einer Spin-Echo-EPI-Sequenz mit Multibandfaktor 3, TR 5,52 s, TE 89,5 ms, Flipwinkel 78°, 168 × 144 Matrixgröße, 111 Schichten, 1,25 mm isotrope Voxel aufgezeichnet. Zweihundertsiebzig Kodierungsrichtungen verteilt auf drei Streuschalen mit b-Werten 1000, 2000 und 3000 s/mm 2 und 18 ungewichteten Bildern (B = 0) wurden für jedes Fach erworben. Außerdem wurde ein strukturelles 3D MPRAGE T1-gewichtetes Volumen aufgenommen (TR: 2,4 s, TE: 2,14 ms, TI: 1000 ms, Flipwinkel 8°, 320 × 320 Matrixgröße, Voxelgröße: 0,7 mm isotrop). Für weitere Details zu den MRT-Protokollen siehe Moeller et al., 2010 Feinberg et al., 2010 Setsompop et al., 2012 Sotiropoulos et al., 2013 Smith et al., 2013 Uǧurbil et al., 2013 .

Wir haben den „minimal vorverarbeiteten“ Datensatz zusammen mit den entrauschten rfMRT-Daten verwendet. Die minimalen Vorverarbeitungspipelines umfassen räumliche Vorverarbeitung: Artefakt- und Gradientenverzerrungskorrektur, Feldkartenverarbeitung, subkortikale Segmentierung, Oberflächengenerierung (einschließlich Pial- und grau-weißer Substanzgrenze), modale Registrierung und räumliche Normalisierung auf den Standardraum des Montreal Neurological Institute as sowie dedizierte Vorverarbeitungsschritte für rfMRI- und dMRI-Daten. Alle Daten wurden auf einen standardmäßigen grauen Ordinatenraum abgebildet, der aus einer Reihe von kortikalen Eckpunkten der grauen Substanz und subkortikalen Voxeln (≈2 mm Abstand) bestand, was eine Eins-zu-Eins-Entsprechung zwischen den Individuen ermöglichte (Glasser et al., 2013). Die rfMRT-Daten wurden mit einem 2 mm FWHM Gaussian Kernel geglättet, hochpassgefiltert (Frequenzgrenze 1/2000 Hz) und mit FIX entrauscht, einer Methode, die auf einer unabhängigen Komponentenanalyse basiert (Salimi-Khorshidi et al., 2014 Smith et al.) ., 2013). Die Dichtefunktion der Faserorientierungen aus den Mehrschalen-dMRI-Daten wurde unter Verwendung des in FSL implementierten Ball & Stick-Modells abgeleitet (Behrens, Johansen-Berg, Jbabdi, Rushworth & Woolrich, 2007 Jbabdi, Sotiropoulos, Savio, Graña & Behrens, 2012). . Die Parameter umfassten bis zu 3 Fasern pro Voxel.

2.2 Gehirnparzellierungen

Wir verwendeten einen Satz von 24 öffentlich zugänglichen hochmodernen gruppenweisen kortikalen Gehirnparzellen, die kürzlich in Arslan et al., 2018, untersucht wurden. Von diesen Atlanten wurden 10 vorberechnet und aus der Literatur abgerufen, und die restlichen wurden aus rfMRT-Aufnahmen von 100 nicht verwandten HCP-Patienten in Arslan et al., 2018, berechnet und besaßen mehrere Ebenen der räumlichen Auflösung (d. h. Anzahl der Regionen). 1 Diese Hirnatlanten sind auf den kortikalen Standardoberflächen definiert und frei verfügbar (https://biomedia.doc.ic.ac.uk/brain-parcellation-survey/). Darüber hinaus haben wir subkortikale Strukturen der grauen Substanz hinzugefügt, die durch die minimalen Vorverarbeitungspipelines bereitgestellt werden, einschließlich Thalamus, Caudat, Putamen, Pallidum, Hippocampus, Amygdala, Accumbens, ventrales Zwischenhirn und Kleinhirn, alle bilateral. Insgesamt wurden 144 hochmoderne gruppenweise kortikale Gehirnparzellen verwendet.

Wir generierten auch räumlich zufällige kortikale Parzellierungen basierend auf einer Poisson-Scheibenstichprobe (Arslan et al., 2018 Schirmer, 2015). Für jede hochmoderne Parzellierung haben wir 20 zufällige Surrogat-Parzellierungen mit der gleichen Anzahl von Regionen generiert. Zuerst wird ein Satz von Scheitelpunkten, der der Anzahl von Regionen entspricht, unter Verwendung einer ungefähren Abtastung von blauem Rauschen unter Verwendung der Geometry Processing Toolbox (Jacobson et al., 2018) ausgewählt, wodurch das Zentrum der Regionen definiert wird. Anschließend wird jeder verbleibende Scheitelpunkt seinem nächsten Bereichszentrum zugewiesen. Diese zufälligen Parzellierungen wurden als Nullmodell verwendet, um die räumliche Bedeutung der vorgeschlagenen Atlanten zu testen.

Darüber hinaus generierten wir zufällige kortikale Parzellen mit einer festen Anzahl von Stichprobenpunkten pro Bereich. Für jede Parzellierung nach dem neuesten Stand der Technik haben wir 20 zufällige Surrogatparzellierungen mit der gleichen Anzahl von Regionen generiert, wobei wir für jeden Bereich eine einheitliche Anzahl von Vertices einheitlich abgetastet haben. Die Anzahl der pro Fläche beprobten Scheitelpunkte wurde auf 60 festgelegt, Flächen mit einer Größe unter diesem Wert (was weniger als 4% aller Flächen ausmacht) wurden als solche beibehalten. Diese zufälligen Parzellierungen mit einer festen Anzahl von Stichprobenpunkten wurden als Nullmodell verwendet, um die Zuverlässigkeit von SC und FC und ihre potenzielle Auswirkung auf die nachfolgende SC-FC-Beziehung über Atlanten hinweg zu testen.

Die Zusammensetzung der Hirnatlanten wurde unter Verwendung des angepassten Rand-Index verglichen (Hubert & Arabie, 1985). Der Rand-Index quantifiziert die Ähnlichkeit zwischen zwei Partitionen oder Atlanten des Gehirns, indem er den Anteil der Punkte (Vertices oder Voxel) berechnet, für die die beiden Partitionen konsistent sind (dh sie liegen entweder in demselben Bereich oder in einem anderen Bereich für beide Partitionen ). Die Anpassung berücksichtigt die nur zufällig zu erwartende Ähnlichkeit.

2.3 Konnektivitätsmaßnahmen

2.3.1 Strukturelle Konnektivität

Wir haben die in FSL implementierte probabilistische Methode zur Verfolgung der weißen Substanz (Behrens et al., 2007) verwendet, um alle möglichen Verbindungen zwischen allen Paaren von Punkten der grauen Substanz (entweder Vertices oder Voxel) im „Matrix3“-Modus zu verfolgen. Für jedes Voxel der weißen Substanz haben wir 5.000 Samples initiiert. Startpunkte wurden zufällig innerhalb einer Kugel mit einem Radius von 2 mm vom Zentrum des Voxels ausgewählt. Die anfängliche Orientierung wurde zufällig gewählt und dann wurden Stromlinien in den beiden entgegengesetzten Richtungen mit einem Ausbreitungsschritt von 0,5 mm und einer maximalen Krümmung von 80° gezüchtet.

Das Fasertracking wurde gestoppt, wenn die Proben die Grenzfläche der grau-weißen Substanz, die subkortikalen Strukturen der grauen Substanz oder die Ventrikel erreichten. Proben, die die Ventrikel erreichten, wurden zurückgewiesen. Proben wurden nur aufbewahrt, wenn sie die Grenzfläche der grau-weißen Substanz und/oder subkortikale Strukturen der grauen Substanz in den beiden entgegengesetzten Richtungen erreichten. SC wurde dann als die Gesamtzahl der Proben definiert, die Paare von Regionen verbinden. Ebenso haben wir eine Matrix der durchschnittlichen Faserlänge zwischen den Regionen erstellt.

Wir haben auch den möglichen Einfluss von Kandidaten-Normalisierungsverfahren untersucht. Zuerst haben wir einen der am häufigsten verwendeten Ansätze berechnet (Oberflächennormalisierung), die darin besteht, SC als Dichte von Proben pro Flächeneinheit auszudrücken, indem die Anzahl der Proben durch die durchschnittliche Oberfläche der Regionen geteilt wird (Hagmann et al., 2008). Zweitens haben wir eine Normalisierung verwendet, die von Studien zur Traktionsverfolgung inspiriert wurde (Bruchskalierung), die darin besteht, den Anteil der Stichproben im Verhältnis zur Gesamtzahl der Stichproben zu berechnen, die jede Region erreichen, ausgenommen Eigenverbindungen (innerhalb der Region) (Donahue et al., 2016).

Darüber hinaus haben wir auch den entfernungsbezogenen Bias hin zu längeren Fasern, der den Traktographiealgorithmen innewohnt, abgeschwächt. SC wurde weiter entweder gewichtet (multipliziert) oder mit der durchschnittlichen Faserlänge regressiert. Da SC durch die Distanz logarithmisch verzerrt ist (Roberts, Perry, Roberts, Mitchell, & Breakspear, 2017) (Abbildung S1), haben wir die Distanz auf dem Logarithmus von SC regressiert und dann die Potenz der Residuen als korrigiert SC.

2.3.2 Funktionale Konnektivität

Die funktionelle Konnektivität wurde aus fMRT-Aufnahmen im Ruhezustand berechnet. Für jede Person, Phasenkodierrichtung, Sitzung und Atlas wurde die Zeitreihe aller Scheitelpunkte oder Voxel innerhalb einer gegebenen Hirnregion räumlich gemittelt, um das repräsentative BOLD-Signal dieser Region zu bilden. FC wurde dann als die Pearson-Korrelation zwischen allen möglichen Paaren von Zeitreihen der Hirnregionen berechnet. Um robuste Schätzungen zu erhalten, wurden FC-Matrizen über Läufe (Phasencodierungsrichtungen und -sitzungen) gemittelt.

Wir untersuchten auch den potenziellen Einfluss von unechten Varianzquellen, indem wir lineare und quadratische Drifts, Bewegungsparameter und das globale Gehirnsignal regressieren (Fox, Zhang, Snyder & Raichle, 2009 Van Dijk et al., 2010).

2.3.3 Zusammenfassung

Für jedes Subjekt und jeden Gehirnatlas (Stand der Technik oder zufällig generiert) ergab die Vorverarbeitung 12 Matrizen: 9 von SC (3 Normalisierungen × 3 Distanzkorrekturen), 2 von FC (mit oder ohne Regression) und eine von durchschnittlicher Faserlänge. Der Referenzsatz von Konnektivitätsmatrizen entspricht SC ohne jegliche Normalisierung oder Distanzkorrektur (Rohzahl von Abtastwerten) und FC ohne Regression von Störvarianzquellen.

2.4 Konnektivitätsbasierte Struktur-Funktions-Beziehung

Die Beziehung zwischen struktureller und funktioneller Konnektivität wurde sowohl hinsichtlich der Festigkeitsähnlichkeit (SC-FC-Korrelation), Überlappung in Partitionen (SC–FC-Partition) und Konnektivitäts-Fingerabdruck (SC–FC-Fingerabdruck siehe Abbildung 1). Die Ähnlichkeit der Stärke wurde mittels der Pearson-Korrelation zwischen den Mustern von SC und FC bewertet. Die Überlappung zwischen den Partitionen wurde auf der Grundlage der normalisierten gegenseitigen Informationen zwischen den Gemeinschaften, die in SC und in FC erkannt wurden, untersucht. Communities wurden mithilfe einer gierigen Optimierungsmethode extrahiert, die versucht, ein Maß der Netzwerkmodularität zu maximieren, dem Louvain-Algorithmus (Blondel, Guillaume, Lambiotte & Lefebvre, 2008). Wir verwendeten eine asymmetrische Verallgemeinerung des Maßes der Netzwerkmodularität, angepasst an ein vollständig verbundenes Netzwerk mit vorzeichenbehafteten Werten (Rubinov & Sporns, 2011). Die Community-Erkennung wurde mit der Funktion durchgeführt community_louvain.m wie von der Brain Connectivity Toolbox (http://www.brain-connectivity-toolbox.net/) mit dem Standardwert des Auflösungsparameters (γ = 1). Um den Rechenaufwand zu begrenzen, wurde die Detektion an nur einem Lauf pro Person und Atlas durchgeführt. Der Konnektivitäts-Fingerabdruck wurde bewertet, indem der Anteil der Probanden berechnet wurde, die anhand ihrer SC-FC-Korrelation identifiziert werden können, ähnlich dem Ansatz, der in Finn et al. ( 2015 ) und Zimmermann, Griffiths, Schirner, Ritter & McIntosh ( 2019 ). Für jedes einzelne Subjekt haben wir die Korrelation zwischen seinem eigenen FC und den SCs aller Subjekte (einschließlich seiner selbst) berechnet, um das Paar maximal ähnlicher SC- und FC-Matrizen zu finden.

Beachten Sie, dass die SC-FC-Korrelation und die SC-FC-Partition auf Subjektebene definiert werden, während der SC-FC-Fingerabdruck auf Gruppenebene definiert wird.

2.5 Statistische Auswertungen

  • Das erste Nullmodell basierte auf Permutationen, dem Mantel-Test (Mantel, 1967), bei dem wir für jedes Subjekt und jeden Atlas 1000 SC-Ersatzmatrizen (nach einer möglichen SC-Normalisierung oder -Korrektur) generierten, in denen die Konnektivitätsprofile der Region erhalten blieben. aber Hirnregionen wurden zufällig permutiert. Dieses Verfahren testet die Signifikanz der SC-FC-Beziehung gegen zufällige Erwartungen.
  • Das zweite Nullmodell basierte auf den oben beschriebenen räumlich zufälligen Parzellierungen, wobei wir für jeden State-of-the-Art-Atlas 20 Surrogat-Parzellierungen und ihre zugehörigen Konnektivitätsmatrizen generierten. Dieses Verfahren testet die Bedeutung der SC-FC-Beziehung in modernen Hirnatlanten gegen räumlich zufällige Erwartungen. Wir normalisierten die SC-FC-Beziehungsmaße auf die der entsprechenden zufälligen Parzellen unter Verwendung eines „z-Score“-ähnlicher Ansatz (Subtraktion und Division einzelner Werte pro Fach und pro Atlas durch den Mittelwert und SD aus der Menge der zugehörigen zufälligen Parzellen erhalten). Wir haben dann verwendet z-Tests, um die Signifikanz der beobachteten Unterschiede zu messen.
  • Das dritte Nullmodell basierte auf zufälligen Parzellierungen mit einer festen Anzahl von Stichprobenpunkten pro oben beschriebenem Gebiet, wobei wir für jeden State-of-the-Art-Atlas 20 Surrogat-Parzellierungen und ihre zugehörigen Konnektivitätsmatrizen sampelten. Dieses Verfahren testet die Zuverlässigkeit der SC- und FC-Schätzungen und ihre anschließende Auswirkung auf die SC-FC-Beziehung. Für jedes Subjekt und jeden Atlas wurde die Reliabilität geschätzt, indem die Korrelation zwischen den SC (bzw. FC)-Mustern, die aus den Parzellen mit fester Größe extrahiert wurden, und dem SC (bzw. FC)-Muster aus dem ursprünglichen Stand der Technik-Atlas berechnet wurde .

Um zu testen, ob es systematische Unterschiede in den SC-FC-Beziehungsmaßen zwischen Atlanten gab, wurde ein gepaarter Student T Der Test wurde zwischen allen möglichen Atlantenpaaren und über alle Probanden durchgeführt, und wir berichteten über die Cohens D Effektgröße. Um zu testen, ob die relativen Unterschiede zwischen Individuen über die Atlanten hinweg erhalten blieben, berechneten wir die Pearson-Korrelation zwischen den SC-FC-Beziehungsmaßen für jedes Paar von Hirnatlanten über die Probanden hinweg. Paarweise Vergleiche (entweder Differenz oder Korrelation) wurden als Funktion der normalisierten absoluten Differenz in der Anzahl von Regionen zwischen dem Atlaspaar (d. h. absolute Differenz geteilt durch den Durchschnitt) aufgetragen.

Alle statistischen Tests wurden abgelehnt bei P < .01 Bedeutung. Die Korrektur für Mehrfachvergleiche wurde durchgeführt, indem die Rate der falschen Entdeckungen kontrolliert wurde, wenn dies angemessen war (Benjamini, Krieger & Yekutieli, 2006).


EINLEITUNG

Die Darstellung des menschlichen Gehirns als Netzwerk, in dem kortikale und subkortikale Bereiche (Knoten) über Trakte der weißen Substanz kommunizieren, die neuronale Signale (Verbindungen oder Kanten) tragen, wurde ausgiebig verwendet, um das Gehirn von gesunden Menschen und von Patienten, die leiden, zu untersuchen von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen (z. B. Aerts, Fias, Caeyenberghs, & Marinazzo, 2016 Baker et al., 2015 Caeyenberghs & Leemans, 2014 Collin et al., 2016 Drakesmith, Caeyenberghs, Dutt, Zammit, et al., 2015 Fischer, Wolf, Scheurich & Fellgiebel, 2014 Griffa, Baumann, Thiran & Hagmann, 2013 Hagmann et al., 2008 Imms et al., 2019 Nelson, Bassett, Camchong, Bullmore & Lim, 2017 van den Heuvel & Fornito, 2014 Vidaurre et al., 2018 Yuan, Wade & Babcock, 2014). Strukturelle Netzwerke können aus Daten der Diffusions-Magnetresonanztomographie (MRT) über traktographische Verfahren abgeleitet werden (Basser, Pajevic, Pierpaoli, Duda, & Aldroubi, 2000 Mukherjee, Berman, Chung, Hess, & Henry, 2008a, 2008b) und repräsentieren die komplizierte Verkabelung des menschlichen Gehirns, das die Kommunikation zwischen verschiedenen Hirnarealen ermöglicht. Funktionelle Netzwerke können aus Magnetenzephalographie (MEG), Elektroenzephalographie (EEG) oder funktionellen MRT (fMRI) Daten konstruiert werden, indem Korrelationen der Gehirnaktivität zwischen verschiedenen Gehirnbereichen berechnet werden (Biswal, VanKylen & Hyde, 1997 Brookes et al., 2011 Greicius, Krasnow, Reiss, &. Menon, 2003) und repräsentieren die mögliche Assoziation der physiologischen Aktivität in diesen Bereichen. Der Vergleich von strukturellen und funktionellen Netzwerken kann zu einem Verständnis der Rolle des strukturellen Konnektoms bei der Hervorrufung funktioneller Konnektivität sowohl in gesunden als auch in kranken Gehirnen führen. Sie kann auch Aufschluss darüber geben, ob in erkrankten Gehirnen die lokalen synaptischen Störungen und das Erregungs-Hemmungs-Ungleichgewicht und das daraus resultierende gestörte funktionelle Konnektom zu strukturellen Beeinträchtigungen führen oder ob es die strukturellen Beeinträchtigungen sind, die zu Funktionsstörungen führen. Dieses Wissen kann zu möglichen Interventionen führen, die auf strukturelle oder funktionelle Mängel bei Patienten abzielen (Friston, Brown, Siemerkus, & Stephan, 2016).

Die Bemühungen, die menschlichen strukturellen und funktionellen Konnektoren in Beziehung zu setzen, begannen vor einigen Jahren. Honiget al. (2009) untersuchten, ob Eigenschaften von fMRI-abgeleiteten funktionellen Netzwerken auf Systemebene durch Eigenschaften struktureller Netzwerke erklärt werden können, und fanden heraus, dass, obwohl funktionelle Konnektivität im Ruhezustand (dh Konnektivität in Abwesenheit einer Aufgabe) häufig zwischen Regionen vorhanden ist ohne direkte strukturelle Verbindungen werden seine Stärke, Beständigkeit und räumlichen Muster durch die großräumige anatomische Struktur des menschlichen Gehirns eingeschränkt. Gõni et al. (2014) verwendeten analytische Messungen der Netzwerkkommunikation am strukturellen Konnektom des menschlichen Gehirns und untersuchten die Fähigkeit dieser Messungen, die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand vorherzusagen, die aus funktionellen MRT-Daten abgeleitet wurde. Shen, Hutchison, Bezgin, Everling und McIntosh (2015) zeigten, dass die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand (gemessen mit fMRT) teilweise von direkten strukturellen Verbindungen abhängt, aber auch, dass eine dynamische Koordination der Aktivität über polysynaptische Wege erfolgen kann, wie ursprünglich von Robinson (2012). Mišić et al. (2016) verwendeten die Singulärwertzerlegung, um die Kovarianz zwischen den strukturellen und funktionellen (mit fMRI gemessenen) Verbindungen in Daten aus dem Human Connectome Project (Essen et al., 2013) zu berechnen, und kamen zu dem Schluss, dass funktionelle Konnektivitätsmuster nicht mit strukturellen Konnektivitätsmustern übereinstimmen. und dass netzwerkweite Interaktionen strukturelle Verbindungen beinhalten, die innerhalb des fraglichen funktionalen Netzwerks nicht existieren. Mill, Ito und Cole (2017) argumentierten, dass es wichtig ist, die zeitliche Variabilität der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand zu berücksichtigen, da dies zu einem besseren Verständnis der Komponenten führt, die die aufgabenbasierte Konnektivität repräsentieren, und daher, wie aufgabenbasierte Konnektivität kann aus dem strukturellen Konnektom hervorgehen. Tewarieet al. (2020) bezogen den Ansatz, bei dem die funktionale Konnektivität durch alle möglichen Pfade im Strukturnetz erklärt wird, also den Reihenentwicklungsansatz, mit dem Eigenmode-Ansatz in Verbindung.Es gibt auch eine wachsende Literatur über vorwärts generative Mechanismen, die Mikrostruktur mit Funktion verbinden (z. B. Deco et al., 2017 Deco, Jirsa, & McIntosh, 2011 Deco et al., 2014 Honey, Kötter, Breakspear & Sporns, 2007 Honey et al., 2009). Schließlich geben Cabral, Kringelbach und Deco (2017) einen umfassenden Überblick zu diesem Thema, während Suarez, Markello, Betzel und Mišić (2020) argumentieren, dass strukturelle Konnektome, die mit biologischen Details wie lokalen molekularen und zellulären Daten angereichert sind, eine bessere Chance, die Beziehung zwischen Struktur und Funktion im menschlichen Gehirn zu entwirren.

Die Verknüpfung von funktioneller und struktureller Konnektivität wurde auch für elektrophysiologisch gemessene funktionelle Konnektivität durchgeführt. Cabralet al. (2014) untersuchten die Mechanismen der funktionellen Konnektivität von MEG im Ruhezustand mit einem Modell gekoppelter Oszillatoren in strukturellen Gehirnnetzwerken. Garces et al. (2016) verglichen Netzwerke, die über diffusionsgewichtete Bildgebung, fMRT und MEG für neun Teilnehmer abgeleitet wurden, und beobachteten einige Ähnlichkeiten und einige Unterschiede in der Hubness der Knoten und den Mustern der funktionellen Konnektivität. Tewarieet al. (2014) verwendeten den strukturellen Grad und die euklidische Distanz (ED), um aus fMRI- und MEG-Aufzeichnungen abgeleitete funktionelle Netzwerke vorherzusagen, wobei ein strukturelles Netzwerk verwendet wurde, das aus einer Kohorte abgeleitet wurde, die unabhängig von derjenigen war, für die die funktionellen Aufzeichnungen erhalten wurden. Pineda-Pardoet al. (2014) beschrieben eine über MEG-Aufzeichnungen abgeleitete Schätzung der funktionellen Konnektivität durch strukturelle Konnektivität und zeigten, dass die Methodik dazu dienen kann, Teilnehmer mit leichter kognitiver Beeinträchtigung zu klassifizieren. Meieret al. (2016) verwendeten gruppengemittelte Konnektome, die aus MEG, fMRI und diffusionsgewichteter Bildgebung abgeleitet wurden, um die Struktur-Funktions-Kartierung zu untersuchen. Tewarieet al. (2019) schlugen eine Zerlegung des strukturellen Konnektoms in Eigenmoden vor und verwendeten diese, um MEG-abgeleitete funktionelle Konnektivität in verschiedenen Frequenzbändern vorherzusagen.

In dieser Arbeit sind wir daran interessiert zu verstehen, wie die Mikrostruktur des Gehirns mit der elektrophysiologischen funktionellen Konnektivität im menschlichen Gehirn zusammenhängt. Wir verwendeten MRT- und MEG-Daten von 90 gesunden Teilnehmern, eine viel größere Stichprobe als in den meisten früheren Studien. Insbesondere haben wir Diffusions-MRT-Daten verwendet, um ihre weißen Substanzbahnen zu konstruieren und ihre strukturellen Konnektivitätsnetzwerke abzuleiten. Obwohl die Diffusions-MRT eine gute Methode zur Identifizierung dieser Bahnen ist, ist sie unempfindlich gegenüber ihrem Myelingehalt. Da angenommen wird, dass Myelin eine wichtige Rolle bei der Bildung funktioneller Konnektivität im Gehirn spielt, haben wir auch mcDESPOT-Daten (Deoni, Rutt, Arun, Pierpaoli, & Jones, 2008) verwendet, um ein Myelin-Maß abzuleiten, um den Verbindungen Stärke zuzuordnen der strukturellen Netzwerke. Wir verwendeten die MEG-Ruhezustandsaufzeichnungen, um Korrelationen zwischen der elektrophysiologischen Aktivität in verschiedenen Gehirnbereichen zu berechnen und die funktionellen Konnektivitätsnetzwerke im Ruhezustand derselben Teilnehmer abzuleiten. Anschließend nutzten wir die strukturellen Netzwerke, um Muster funktionaler Konnektivität mithilfe der von Gõni et al. vorgeschlagenen Algorithmen vorherzusagen. (2014). Diese Algorithmen wurden in der Vergangenheit erfolgreich zur Vorhersage der fMRT-Ruhezustandskonnektivität verwendet und haben den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu anderen Methoden keine Parameteranpassung erfordern. Wir postulierten, dass die einfache Dynamik dieser Algorithmen bei der Erfassung der MEG-Ruhezustandskonnektivität effektiv sein kann. Wir haben berechnet, wie genau die Vorhersagen die beobachteten Muster der MEG-gemessenen funktionellen Konnektivität replizieren. Um den Reichtum der Whole-Scan-Konnektivität, die sich aus unseren MEG-Aufnahmen ergibt, zu entschlüsseln, haben wir die MEG-gemessene funktionale Konnektivität in fundamentale Komponenten zerlegt und berechnet, wie genau diese Komponenten von den Algorithmen von Gõni et al. vorhergesagt werden. (2014) auf unsere Strukturdaten angewendet. Im Gegensatz zu früheren Studien und weil unser langfristiges Ziel darin besteht, ähnliche Arbeiten bei der Entwicklung von Biomarkern zu verwenden, arbeiten wir mit teilnehmerspezifischen Konnektomen und verwenden nur gruppengemittelte, um unsere Arbeit mit der vorhandenen Literatur zu vergleichen. Die Methodik wird im Abschnitt Methoden beschrieben und die Ergebnisse werden im Abschnitt Ergebnisse präsentiert. Die Implikationen unserer Ergebnisse werden im Abschnitt Diskussion diskutiert.


ADHS-Symptome kartieren auf geräuschgesteuerter Struktur-Funktions-Entkopplung zwischen Nabe und peripheren Hirnregionen

Erwachsene mit einer im Kindesalter beginnenden Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zeigen eine veränderte Ganzhirnkonnektivität. Der Zusammenhang zwischen strukturellen und funktionellen Hirnanomalien, die Auswirkungen auf die Entwicklung lebenslanger schwächender Symptome und die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben jedoch unbekannt. Wir rekrutierten eine einzigartige Stichprobe von 80 medikamentennaiven Erwachsenen mit einer klinischen Diagnose von ADHS im Kindesalter ohne psychiatrische Komorbiditäten und 123 gesunden Kontrollpersonen, die in Alter, Geschlecht und Intelligenz übereinstimmten. Strukturelle und funktionelle Konnektivitätsmatrizen wurden aus Diffusionsspektrum-Bildgebung und funktionellen Multi-Echo-MRT-Daten im Ruhezustand abgeleitet. Hub-, Feeder- und lokale Verbindungen wurden mithilfe von Diffusionsdaten definiert. Messungen der strukturellen Konnektivität und der Struktur-Funktions-Kopplung auf individueller Ebene wurden verwendet, um Gruppen gegenüberzustellen und das Verhalten mit Hirnanomalien in Verbindung zu bringen. Computermodellierung wurde verwendet, um mögliche neuronale Mechanismen zu testen, die die beobachteten Gruppenunterschiede in der Struktur-Funktions-Kopplung untermauern. Die strukturelle Konnektivität unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant, aber im Vergleich zu den Kontrollen zeigte ADHS eine Verringerung der Struktur-Funktions-Kopplung in Feeder-Verbindungen, die Hubs mit peripheren Regionen verbinden. Diese Anomalie beinhaltete Verbindungen, die frontoparietale Kontrollsysteme mit sensorischen Netzwerken verbanden. Entscheidend ist, dass eine geringere Struktur-Funktions-Kopplung mit höheren ADHS-Symptomen verbunden war. Die Ergebnisse unseres Computermodells legen ferner nahe, dass die beobachtete Struktur-Funktions-Entkopplung bei ADHS durch die Heterogenität der neuronalen Rauschvariabilität über Hirnregionen hinweg angetrieben wird. Durch die Hervorhebung einer neuronalen Ursache für einen klinisch bedeutsamen Zusammenbruch der Struktur-Funktions-Beziehung liefert unsere Arbeit neue Informationen über die Natur der chronischen ADHS. Die aktuellen Ergebnisse fördern zukünftige Arbeiten zur Bewertung der genetischen und neurobiologischen Grundlagen des neuronalen Rauschens bei ADHS, insbesondere in Hirnregionen, die von frontoparietalen Systemen umfasst sind.


Struktur-Funktions-Beziehungen während segregierter und integrierter Netzwerkzustände der funktionellen Konnektivität des menschlichen Gehirns

Es wird angenommen, dass strukturelle Verbindungen der weißen Substanz die Integration neuronaler Informationen über funktional getrennte Systeme hinweg erleichtern. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Veränderungen im Gleichgewicht zwischen Segregation und Integration in Gehirnnetzwerken durch zeitaufgelöste funktionelle Konnektivität, die aus Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (rs-fMRI) im Ruhezustand abgeleitet wird, verfolgt werden können und dass Fluktuationen zwischen segregierten und integrierten Netzwerkzuständen im Zusammenhang mit menschlichem Verhalten. Wie sich diese Netzwerkzustände auf die strukturelle Konnektivität beziehen, ist jedoch weitgehend unbekannt. Um ein besseres Verständnis der strukturellen Substrate für diese Netzwerkzustände zu erhalten, haben wir untersucht, wie sich die Beziehung zwischen struktureller Konnektivität, abgeleitet aus der Diffusionstraktographie, und funktioneller Konnektivität, gemessen durch rs-fMRT, mit Fluktuationen zwischen segregierten und integrierten Zuständen im menschlichen Gehirn ändert . Wir fanden heraus, dass die Ähnlichkeit der Kantengewichte zwischen struktureller und funktionaler Konnektivität im integrierten Zustand größer war, insbesondere an Kanten, die den Standardmodus und die dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerke verbinden. Wir haben auch gezeigt, dass die Ähnlichkeit von Netzwerkpartitionen, bewertet zwischen struktureller und funktionaler Konnektivität, zugenommen hat und die Dichte direkter struktureller Verbindungen innerhalb von Modulen in funktionalen Netzwerken während des integrierten Zustands erhöht wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn funktionale Konnektivität eine integrierte Netzwerktopologie aufwies, strukturelle Konnektivität und funktionale Konnektivität enger miteinander verbunden waren und direkte strukturelle Verbindungen einen größeren Anteil der neuronalen Kommunikation innerhalb funktionaler Module vermittelten. Unsere Ergebnisse weisen auf die Möglichkeit eines signifikanten Beitrags struktureller Verbindungen zu integrativen neuronalen Prozessen hin, die dem menschlichen Verhalten zugrunde liegen.

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Biografien

James K. Rüsche ist Academic Clinical Fellow in klinischer Radiologie am University College London Hospitals NHS Trust und Honorary Research Fellow für Neurogastroenterologie am Wingate Institute of Neurogastroenterology, Blizard Institute, Queen Mary University of London. Seine Arbeit umfasst die Neurobiologie viszeraler Empfindungen, einschließlich Übelkeit und Schmerzen, und umfasst den Einsatz von Neuroimaging und datenwissenschaftlichen Techniken.

Anya Patel ist Medizinstudent an der University of Birmingham. Sie analysierte diese Daten für ihre BSc-Projektarbeit in Neurowissenschaften an Barts und der London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London.

Dateiname Beschreibung
tjp13398-sup-0001-FigureS1.pdf2.3 MB Abbildung S1. Der MSSQ-Score allein ist a Arm Prädiktor für Übelkeit.
tjp13398-sup-0002-FigureS2.pdf4.5 MB Abbildung S2. Beziehung der funktionellen Konnektivität zum sympathischen Tonus.
tjp13398-sup-0003-FigureS3.pdf4.2 MB Abbildung S3. Beziehung der funktionellen Konnektivität zum parasympathischen Tonus.
tjp13398-sup-0004-FigureS4.pdf3.9 MB Abbildung S4. Beziehung der funktionellen Konnektivität zum sympathovagalen Gleichgewicht.
tjp13398-sup-0005-SuppMat.docx15.3 KB
tjp13398-sup-0006-videoS1.mp45.1 MB Video S1. 3D-Film eines neuartigen funktionellen Gehirnnetzwerks mit Schweregrad der Übelkeit.

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Ergebnisse

Korrelation zwischen globalen/hemisphärischen Maßnahmen und funktionaler Verbesserung

Um den Nutzen der globalen/hemisphärischen Biomarker für Zwecke des Online-Biofeedbacks oder der Erholungsbewertung zu bestimmen, berechneten wir die Korrelation zwischen ihrer zeitlichen Veränderung (Differenz zwischen prä- und postinterventionellen Aufzeichnungen) und der zeitlichen Veränderung der FMUE funktionelles Maß.

Für Diagramme, die unter Verwendung des gemeinsamen statistischen Schwellenwerts von einer Standardabweichung über dem Median (über die Bedingungen hinweg, pro Person) binarisiert wurden, zeigten die generierten Biomarker weder in der Gesamtgruppe der Patienten noch in der Untergruppe der kortikalen Läsionen einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit der FMUE im Zeitverlauf Themen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Die Analyse einer Reihe von Sparsity-Schwellenwerten (0<T≤0.5) ergab einen Schwellenwert (T= 0,05), die mehrere signifikante Korrelationen erzeugt, wie in Tabelle 3 gezeigt. Für die gesamte Probandengruppe (n=30), beobachteten wir im 12,5–25 Hz-Band eine negative Korrelation zwischen der Intradichte der nicht betroffenen Hemisphäre und der FMUE (R S=−0.46,P= 0,015). Für die Untergruppe der Patienten mit kortikalen Läsionen (n=17), im Bereich 12,5–25 Hz gab es negative Korrelationen zwischen FMUE und globaler Effizienz (R S=−0.60,P=0,017), lokaler Wirkungsgrad (R S = -0.66, P=0,004) und die Intradichte der nicht betroffenen Hemisphäre (R S=−0.75,P=0,003). Diese Beziehungen sind in Fig. 4 (Tafel a) und Fig. 5 (Tafel a-c) dargestellt.

Signifikante Beziehungen (Vollfachgruppe). ein Änderung der Intradichte der nicht betroffenen Hemisphäre (Δ K intra(Uhemi)) und ΔFMUE, 12,5–25 Hz (R S=−0.46P=0.015). B Anfangswerte der lokalen Effizienz (E loc) und ΔFMUE, 12,5–25 Hz (R 2 =0.16P=0.030)

Signifikante Beziehungen (Kortex-Subjektgruppe). ein Veränderung der globalen Effizienz (Δ E glo) und ΔFMUE, (R S=−0.60P=0.017). B Änderung der lokalen Effizienz (Δ E loc) und ΔFMUE, (R S=−0.66P=0.004). C Änderung der Intradichte der nicht betroffenen Hemisphäre (Δ K intra(Uhemi)) und ΔFMUE, (R S=−0.75P=0.003). D Anfangswerte der globalen Effizienz (E glo) und ΔFMUE, (R 2 =0.24P=0,047). E) Anfangswerte der lokalen Effizienz (E loc) und ΔFMUE, (R 2 =0.25P=0.042). e Anfangswerte der Intradichte der nicht betroffenen Hemisphäre (K intra(Uhemi)) und ΔFMUE, (R 2 =0.21P=0,067). Alles im 12,5–25 Hz-Band

Es wurden keine signifikanten Korrelationen zwischen den Vor- und Nachbehandlungswerten dieser Diagrammmessungen gefunden, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Zusammenhang zwischen knotenspezifischen Maßnahmen und funktionaler Verbesserung

Eine entsprechende Analyse der lokalen Effizienz an jedem Knoten zeigte nach Korrektur für mehrere Vergleiche keine statistisch signifikanten Beziehungen. Ergebnisse für die gesamte Fächergruppe (n=30) sind in Abb. 6 dargestellt. Der Wert an jedem Punkt in diesen Diagrammen gibt an, wie stark die funktionelle Verbesserung (ΔFMUE) korreliert mit Änderungen der lokalen Effizienz, wie für jede Kopfhautelektrode berechnet. Für diese Visualisierung wird kubische Interpolation verwendet, um Werte zwischen Elektrodenpositionen zu berechnen. Eventuell relevante Zusammenhänge werden im 12,5–25 Hz-Band nahe dem ergänzenden motorischen Bereich beobachtet (FCZ: R S = -0,44) und im 25–50 Hz-Band nahe der Hand-/Armdarstellung des primären motorischen Kortex (M1) der betroffenen Hemisphäre (C3: R S = 0,35) sowie parietalen/okzipitalen Bereichen (PO5: 0,49, PO4: 0,45). Da diese Korrelationen jedoch nicht als statistisch signifikant ermittelt wurden, sind sie als explorativ anzusehen.

ΔFMUE und lokaler Wirkungsgrad des Teilgraphen. Zusammenhang zwischen funktioneller Verbesserung (ΔFMUE) und Zunahmen/Abnahmen der lokalen Effizienz des Untergraphen jedes Knotens (d. h. an jeder Kopfhautelektrode) für die gesamte Probandengruppe (n=30). Potenziell relevante Zusammenhänge werden im 12,5–25 Hz-Band nahe dem ergänzenden motorischen Bereich beobachtet (FCZ: R S = -0,44) und im 25–50 Hz-Band nahe der Hand-/Armdarstellung des primären motorischen Kortex (M1) der betroffenen Hemisphäre (C3: R S = 0,35) sowie parietale/okzipitale Bereiche (PO5: 0,49, PO4: 0,45)

Globale/hemisphärische Maßnahmen als Prädiktoren für eine funktionelle Verbesserung

Um den potenziellen Nutzen dieser Biomarker für Prognosezwecke zu untersuchen, haben wir eine Rangregression auf ihre Anfangswerte (berechnet aus Daten, die während der Sitzung vor der Intervention aufgezeichnet wurden) angewendet, um die Veränderung vorherzusagen (Unterschied zwischen Aufzeichnungen vor und nach der Intervention). des FMUE-Funktionsmaßes.

Unter Verwendung der zuvor festgelegten Sparsity-Schwelle (T= 0,05) wurden mehrere signifikante Beziehungen aufgedeckt, die in Tabelle 5 dargestellt sind. Für die gesamte Probandengruppe (n=30), im Bereich 12,5–25 Hz höhere Anfangswerte der lokalen Effizienz (R 2 =0.16,P=0,030) sagen eine stärkere Verbesserung der FMUE voraus. Für die Untergruppe der Patienten mit kortikalen Läsionen (n=17), im 12,5–25 Hz-Band höhere Anfangswerte des globalen Wirkungsgrades (R 2 =0.24,P=0,047) und lokaler Wirkungsgrad (R 2 =0.25,P=0,042) sagen eine stärkere Verbesserung der FMUE voraus. Darüber hinaus wurde ein marginal signifikanter positiver Zusammenhang mit der Intradichte der nicht betroffenen Hemisphäre beobachtet (R 2 =0.21,P= 0,067) für dieselbe Teilmenge/Band. Diese Beziehungen sind in Fig. 4 (Tafel b) und Fig. 5 (Tafel a-f) dargestellt.


Großflächige Signaturen von Bewusstlosigkeit stehen im Einklang mit einer Abkehr von kritischer Dynamik

Der Verlust der kortikalen Integration und Veränderungen in der Dynamik elektrophysiologischer Gehirnsignale kennzeichnen den Übergang vom Wachzustand zur Bewusstlosigkeit. In dieser Studie kommen wir zu einem grundlegenden Modell, das diese Beobachtungen auf der Grundlage der Theorie der Phasenübergänge in komplexen Systemen erklärt. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen räumlichen und zeitlichen Korrelationen großräumiger Hirnaktivitäten, die mit funktioneller Magnetresonanztomographie während des Wachzustandes, der Propofol-induzierten Sedierung und des Bewusstseinsverlusts und während der anschließenden Erholung aufgezeichnet wurden. Wir beobachteten, dass während der Bewusstlosigkeit Aktivität in frontothalamischen Regionen eine Verringerung der langfristigen zeitlichen Korrelationen und eine Abweichung der funktionellen Konnektivität von anatomischen Einschränkungen aufwies. Ein Modell eines Systems mit Phasenübergang reproduzierte unsere Ergebnisse sowie die verminderte Empfindlichkeit des Kortex gegenüber äußeren Störungen während der Bewusstlosigkeit. Dieser Rahmen vereint verschiedene Beobachtungen über die Gehirnaktivität während der Bewusstlosigkeit und sagt voraus, dass die von uns identifizierten Prinzipien universell und unabhängig von ihren Ursachen sind.

1. Einleitung

Anästhetika beeinträchtigen vorübergehend das Bewusstsein und bieten damit eine einzigartige Möglichkeit, die neuronalen Korrelate bewusster Wachheit zu untersuchen. Im Gegensatz zu anderen reversiblen unbewussten Zuständen (z. B. Schlaf) reduzieren Anästhetika gleichzeitig Erregung und Bewusstsein und führen – außer im seltenen Fall einer intraoperativen Wahrnehmung – zu einem mit bewussten Inhalten unvereinbaren Gehirnzustand [1]. Studien zum Übergang von Wachheit zu Bewusstseinsverlust durch Propofol (ein mutmaßliches GABA-Agonist-Anästhetikum) berichten durchweg von einer verminderten kortikalen Integration [1–6] und Veränderungen in der Dynamik elektrophysiologischer Gehirnsignale, wie Delta (1–4 Hz) und Gamma-Oszillationen (30–70 Hz) [7,8]. Trotz vieler experimenteller Berichte auf unterschiedlichen zeitlichen und räumlichen Skalen sind die genauen Mechanismen, die der Propofol-induzierten Bewusstlosigkeit zugrunde liegen, noch immer unzureichend verstanden. Die Notwendigkeit eines mechanistischen Verständnisses dieses Phänomens ist nicht trivial, da es dazu beitragen könnte, zu entwirren, wie Bewusstsein vom Gehirn konstruiert und erhalten wird.

Während des bewussten Wachens erzeugt der Kortex spontan eine Flut von sich ständig ändernden Aktivitäten [9–11]. Im zeitlichen Bereich ist diese Aktivität durch weitreichende zeitliche Korrelationen gekennzeichnet, dh Signalfluktuationen zum gegenwärtigen Zeitpunkt beeinflussen die Dynamik bis zu mehreren Minuten in der Zukunft [12,13]. In Ermangelung einer eindeutigen Skala (skalenfrei) können diese zeitlichen Korrelationen durch die Berechnung von Skalierungsexponenten, wie dem Hurst-Exponenten [14], charakterisiert werden. Im räumlichen Bereich werden diese Fluktuationen über Netzwerke von Regionen koordiniert, die üblicherweise während der Stimulation und kognitiven Leistung koaktiviert werden, die als Ruhezustandsnetzwerke (RSNs) bezeichnet werden [15,16]. Während funktionelle Konnektivität vorübergehend von interarealen anatomischen Verbindungen dissoziieren kann [17], scheinen über längere Zeiträume berechnete Korrelationen der Gehirnaktivität teilweise durch die zugrunde liegende Anatomie zu erklären [18–21].Dies legt nahe, dass die spontane Gehirnaktivität als eine ständig vorübergehende (oder metastabile) Erkundung des breiten Repertoires von Wegen verstanden werden kann, die die zugrunde liegende strukturelle Konnektivität bietet, wobei das Ausmaß einer solchen Erkundung möglicherweise vom Gehirnzustand abhängt, wobei die variablen Repertoires unterschiedlichen Grad des Bewusstseins.

Hier legen wir eine Interpretation des Propofol-induzierten Bewusstseinsverlusts in Analogie zur Dynamik und Konnektivität von Fluktuationen vor, die auf einer Vielzahl komplexer Systeme mit unterschiedlichen Phasen beobachtet werden. Wenn ein System den Raum möglicher Konfigurationen erforscht, verhalten sich seine räumlich-zeitlichen Korrelationen auf charakteristische Weise. Insbesondere könnten die dynamischen Veränderungen, die unterschiedlichen Bewusstseinsgraden zugrunde liegen, analog zu den qualitativen Veränderungen sein, die in der Dynamik komplexer Systeme beobachtet werden, wenn sie sich von einem Phasenübergang entfernen [22]. Experimentelle Beweise, die aus Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) gewonnen wurden, unterstützen die Ansicht, dass das menschliche Gehirn während des bewussten Wachens nahe dem kritischen Punkt eines solchen Übergangs arbeitet [9,23]. Ein robustes Merkmal des kritischen Zustands ist das Phänomen der kritische Verlangsamung, die sich als erhöhte zeitliche Autokorrelation (d. h. langfristige zeitliche Korrelationen) von Fluktuationen im gesamten System manifestiert [9,24,25]. Weit entfernt vom kritischen Übergang sind die Variablen, die das System beschreiben, sehr stabil. Infolgedessen wird jede Störung des Gleichgewichts schnell abgebaut (d. h. die Dynamik kehrt schnell zum Gleichgewicht zurück). Umgekehrt halten in der Nähe des Übergangs die Auswirkungen einer Störung länger an, daher die Dynamik langsamer. Da das System weit entfernt vom Übergang in einem stabilen Zustand feststeckt, kann seine Dynamik das breitere Repertoire, das durch strukturelle Zwänge ermöglicht wird, nicht erkunden. Das Gegenteil tritt in der Nähe des Phasenübergangs auf, bei dem das System zwischen einer großen Anzahl lokal stabiler oder metastabiler Zustände wechseln kann [24] und seine strukturelle Konnektivität vollständig erforschen kann [26,27]. Wenn also Bewusstlosigkeit zu einer Abweichung von der kritischen Dynamik führt, erwarten wir diese beiden miteinander verbundenen Signaturen: (i) Verlust von zeitlichen Korrelationen in den Zeitreihen der Gehirnaktivität und (ii) eine weniger vollständige Untersuchung der Aktivitätsmuster, die durch die zugrunde liegende strukturelle Konnektivität.

Frühere experimentelle Ergebnisse stimmen mit einem Verlust der kritischen Verlangsamung der groß angelegten Gehirnaktivität während der Bewusstlosigkeit überein. Zum Beispiel rufen magnetische und elektrische Störungen des Kortex während verschiedener Bewusstseinszustände gleich unterschiedliche Reaktionen hervor: Bewusste Wachheit ist gekennzeichnet durch verlängerte und räumlich-zeitlich korrelierte Reaktionen (Störungen dauern länger), während Bewusstlosigkeit durch ein kleineres Repertoire von schnell verschwindenden und räumlich lokalisierte Antworten [28–31]. Auch die Reaktion auf endogene Fluktuationen während des Tiefschlafs verschwindet schnell, was zum Verlust von zeitlichen Langzeitkorrelationen führt [14]. Schließlich zeigt die während der Bewusstlosigkeit aufgezeichnete spontane elektrophysiologische Aktivität eine erhöhte Stabilität [32]. Eine mechanistische Darstellung der Wirkung von Propofol auf die groß angelegte Gehirnaktivität sollte eine einheitliche Erklärung für diese scheinbar unterschiedlichen experimentellen Ergebnisse liefern.

Um eine solche Erklärung vorzuschlagen, untersuchten wir fMRT-Daten, die während des Wachzustandes, der Propofol-induzierten Sedierung und des Bewusstseinsverlusts sowie während der anschließenden Wiederherstellung des Bewusstseins erfasst wurden. Wir untersuchten das Vorhandensein von zwei großräumigen Signaturen für eine Abweichung vom kritischen Punkt eines Phasenübergangs: den Verlust weiträumiger zeitlicher Korrelationen und die Entkopplung von funktioneller und anatomischer Konnektivität [26,27], gemessen mit Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI .). ) und Diffusionsspektrum-Bildgebung (DSI). Schließlich entwickelten wir ein konzeptionelles Modell, das einen Phasenübergang präsentiert, um die mechanistische Interpretation der experimentellen Ergebnisse zu unterstützen.

2. Methoden

2.1. Experimentelles Design und Teilnehmer

Die Teilnehmer wurden während des Wachzustands (W), der Propofol-Sedierung (S), des Propofol-induzierten Bewusstseinsverlusts (LOC) und schließlich während der Erholung des Wachzustands (R) mit fMRT gescannt. Die Sedierung entsprach Ramsay Level 3 [33]. Der Bewusstseinsverlust entsprach den Ramsay-Stufen 5–6 (Probanden reagierten nicht auf verbale Anweisungen). Die Erholung entsprach Ramsay-Level 2.

In die Studie wurden zunächst 20 gesunde rechtshändige Freiwillige im Alter zwischen 18 und 31 Jahren (22,4 ± 2,4 Jahre) eingeschlossen. Nach Monti et al. [5] wurden Probanden mit Kopfverschiebungen von mehr als 3 mm während einer der vier Bedingungen aus der Analyse ausgeschlossen, was zu einer endgültigen Gruppe von 12 Teilnehmern führte. Unter allen Bedingungen überstiegen die resultierenden durchschnittlichen Kopfbewegungsamplituden 1 mm nicht (Wachheit: 0,38 mm, Sedierung: 0,25 mm, Bewusstlosigkeit: 0,17, Erholung: 0,36 mm). Es wurde kein signifikanter Einfluss des Zustands auf die Kopfverschiebung gefunden (F3,44 = 2.63, P = 0,062). Wie von Monti . bemerkt et al., dies ist ein konservativer Ansatz, um die Auswirkungen der Kopfbewegungen zu begrenzen. Andere Methoden, wie z. B. Scan-Nulling [34], könnten die Schätzung der spektralen Leistung des Blutsauerstoffgehalts-abhängigen (BOLD) Signals und weitreichender zeitlicher Korrelationen beeinflussen und wurden daher nicht angewendet. Als zusätzliche Kontrolle wurde das Vorhandensein signifikanter Restkorrelationen zwischen absoluten und relativen Kopfbewegungs-Zeitreihen und voxelweisen BOLD-Zeitreihen nach der Datenvorverarbeitung bewertet, wobei keine signifikanten Restkorrelationen festgestellt wurden.

Details zur fMRT-, DTI- und DSI-Datenerfassung und -Vorverarbeitung finden Sie im elektronischen Zusatzmaterial Methoden.

2.2. Abschätzung weiträumiger zeitlicher Abhängigkeiten

DFA [35] wurde verwendet, um die zeitlichen Korrelationen von BOLD-Fluktuationen zu untersuchen. Diese Methode wurde entwickelt, um Schätzungen der langfristigen zeitlichen Abhängigkeit in Zeitreihen zu erhalten, während die Möglichkeit von Nichtstationaritäten berücksichtigt wird. Im elektronischen Ergänzungsmaterial Methoden geben wir eine formale Definition der Vorgehensweise beim DFA-Algorithmus. Kurz gesagt, Zeitreihen wurden zuerst durch Subtrahieren des Mittelwerts vom Trend entfernt, und dann wurde die kumulative Summe berechnet. Danach wurde das Signal in nicht überlappende Fenster unterteilt und die Intensität der Fluktuationen wurde berechnet, indem die Standardabweichung des Signals über alle Fenster gemittelt wurde (in jedem Fenster trendbereinigt). Dieses Verfahren wurde für verschiedene Fenstergrößen wiederholt und die Steigung der Standardabweichung der Fluktuationen gegenüber der Fenstergröße („Fluktuationsfunktion“, im logarithmischen Maßstab) mit dem Hurst-Exponenten (H) identifiziert. Anhand des Wertes von H lassen sich drei qualitativ unterschiedliche Szenarien unterscheiden: Langfristige zeitliche Korrelationen (langsames Abklingen der Autokorrelationsfunktion) mit 0,5 < h < 1, unkorrelierte zeitliche Aktivität (exponentielles Abklingen der Autokorrelationsfunktion) mit h = 0,5 und weitreichende Antikorrelationen (Umschalten zwischen hohen und niedrigen Werten in aufeinanderfolgenden Zeitschritten) mit 0 < h < 0,5.

Wir haben DFA auf die ersten 150 Bände der BOLD-Zeitreihe jedes Voxels für jedes Thema und jede Bedingung angewendet, um räumliche Karten von . zu erhalten h-Werte. Berechnen h, Fenster der Länge 10, 15, 25 und 30 Volumina wurden verwendet, da die logarithmische Auftragung der Fluktuationsfunktion innerhalb dieses Bereichs ein lineares Verhalten zeigte. Wir haben auch geschätzt h im Frequenzbereich nach einem Wavelet-basierten Verfahren. Die folgenden Schritte für die Wavelet-Schätzung von h werden im elektronischen Ergänzungsmaterial Methoden ausführlich vorgestellt und diskutiert.

2.3. Funktionaler Netzwerkaufbau

Wir konstruierten funktionale Netzwerke, indem wir durchschnittliche BOLD-Signale aus allen interessierenden Regionen extrahierten und die lineare Korrelation zwischen allen Signalpaaren berechneten, was zu der Korrelationsmatrix Cij.

Zum Vergleich mit den zugrunde liegenden anatomischen Konnektivitätsnetzwerken sind die Korrelationsmatrizen Cij wurden mit Schwellenwerten versehen, um binäre Adjazenzmatrizen zu ergeben EINij so dass EINij = 1 wenn Cijρ und EINij = 0 sonst. Der Parameter ρ wurde gewählt, um das Verhältnis der Verbindungen im Netz festzulegen (Σich>J EINij) auf die insgesamt mögliche Anzahl von Verbindungen (als Link-Density bezeichnet). Beim Vergleich von Netzwerken ist es wichtig, die Linkdichte festzulegen, da es sonst zu Differenzen kommen kann, weil die Mittelwerte der jeweiligen Cij unterschiedlich sind (und daher die Anzahl der Nicht-Null-Einträge in EINij) und nicht, weil Verbindungen über Bedingungen hinweg topologisch reorganisiert werden.

Wir haben alle Analysen für einen Bereich von Linkdichten zwischen 0,01 und 0,3 in Schritten von 0,01 durchgeführt. Beim Vergleich funktioneller Netzwerke mit ihren anatomischen Gegenstücken umfassten die gewählten Link-Density-Bereiche immer die Link-Dichte der anatomischen DTI- und DSI-Netzwerke.

2.4. Ähnlichkeit zwischen funktionellen und anatomischen Konnektivitätsumgebungen

Wir haben die Konnektivitätsumgebung von node . definiert ich wie nJ = EINij (d.h. die ichSpalte der Adjazenzmatrix für eine feste lokale Linkdichte). Nach dieser Definition ist die JEintrag von nJ ist 1, wenn Knoten ich und J eine direkte Verbindung im Netzwerk teilen, andernfalls ist sie null. Wir haben die Konnektivitätsumgebung aller Knoten in den anatomischen und funktionellen Netzwerken über alle Bedingungen und Teilnehmer hinweg sowie für eine Reihe lokaler Linkdichten ermittelt. Um die Ähnlichkeit zwischen den anatomischen und funktionellen Konnektivitätsumgebungen jedes Knotens abzuschätzen, haben wir die Hamming-Distanz zwischen den anatomischen und funktionellen Versionen der Vektoren berechnet nJ (normiert durch ihre Gesamtlänge). Die Hamming-Distanz ist definiert als die Anzahl der Symbolersetzungen (in diesem Fall 0 oder 1), die erforderlich sind, um eine Sequenz in eine andere umzuwandeln und umgekehrt, und in diesem Fall entspricht sie der doppelten Anzahl von Verbindungen, die neu verdrahtet werden müssen um den funktionalen Konnektivitätsnachbarn in den anatomischen Konnektivitätsnachbarn zu verwandeln.

2.5. Schwankungen der funktionalen Konnektivität und des Repertoires funktionaler Netzwerke

Wir untersuchten, ob die Fluktuationen der transienten Konnektivität innerhalb des RSN der frontalen Exekutive während der Wachheit im Vergleich zur Propofol-induzierten Bewusstlosigkeit weiter verbreitet waren, indem wir die durchschnittliche funktionelle Konnektivität aller Knoten im RSN über kurze, nicht überlappende Fenster unterschiedlicher Dauer berechneten. Anschließend berechneten wir die Varianz der Zeitreihen dynamischer funktionaler Konnektivitätsfluktuationen.

Wir untersuchten das Repertoire an funktionalen Netzwerken im Laufe der Zeit mit einer neuen Methodik (siehe elektronisches Zusatzmaterial, Abbildung S7 für eine schematische Darstellung). Wir berechneten zunächst die Konnektivitätsmatrizen aller Knoten innerhalb der Exekutivsteuerung RSN (elektronisches Ergänzungsmaterial, Abbildung S7ein) über nicht überlappende Abschnitte von 20 Bänden. Nach der Schwellenwertbildung bei einer gegebenen Verbindungsdichte (im Bereich von 0,01 bis 0,4) definierte dies eine Reihe von binären Netzwerken, die im Laufe der Zeit untersucht wurden (elektronisches Zusatzmaterial, Abbildung S7B). Anschließend haben wir die durchschnittliche Korrelation zwischen den Adjazenzmatrizen all dieser binären Netzwerke berechnet (elektronisches Ergänzungsmaterial, Abbildung S7C). Wenn das Repertoire der untersuchten Netzwerke sehr eingeschränkt ist, dann ist diese durchschnittliche Korrelation hoch (d. h. alle transienten Netzwerke sind sehr ähnlich). Wenn das System hingegen eine breite Palette unterschiedlicher transienter Netzwerke untersucht, ist diese durchschnittliche Korrelation geringer. Wir haben diesen Index als transienten Netzwerkähnlichkeitsindex (TNS) bezeichnet.

2.6. Rechenmodell

(1) inaktiv bis aktiv: entweder spontan mit einer Wahrscheinlichkeit von 10 −3 oder wenn

(2) aktiv bis refraktär tritt immer auf und

(3) refraktär bis inaktiv mit einer Wahrscheinlichkeit von 10 –1 .

Diese Regeln wurden verwendet, um Zeitreihen zu simulieren, die anschließend binarisiert wurden, indem der aktive Zustand auf 1 und die anderen beiden auf 0 gesetzt und mit der standardmäßigen hämodynamischen Reaktionsfunktion gefaltet wurde, die die neurometabolische Kopplung des Gehirns nachahmt. Wie in [36] gezeigt, existiert ein Phasenübergang zweiter Ordnung bei TC 0,05. An diesem Punkt wird die Aktivität selbsterhaltend, räumliche und zeitliche Korrelationen werden maximiert und eine optimale Übereinstimmung mit den empirischen fMRT-Daten wird erreicht (einschließlich einer ungefähren Reproduktion der wichtigsten RSN, über die in der Arbeit von Beckmann . berichtet wird). et al. [15]).

3. Ergebnisse

Wir haben zuerst den Hurst-Exponenten und die niederfrequente (0,01–0,1 Hz) Leistung für jeden Teilnehmer und jede Bedingung (W, S, LOC und R) erhalten. Darüber hinaus haben wir die gleichen Metriken in einem Phantom aus Wasser untersucht (siehe elektronisches Zusatzmaterial, Abbildung S1).

Die anatomische Verteilung der Hurst-Exponentenwerte und der Niederfrequenzleistung spiegelten die Aufteilung der kortikalen Anatomie in graue und weiße Substanz und Liquor wider. BOLD-Signale von Voxeln der grauen Substanz waren durch weitreichende zeitliche Korrelationen gekennzeichnet (h > 0,65), wohingegen die weiße Substanz und die Liquor-Voxel im Allgemeinen relativ schwächere zeitliche Korrelationen und eine Frequenzleistung von 0,01–0,1 Hz aufwiesen (Abbildung 1ein). Eine Verschiebung in Richtung reduziert h und Niederfrequenzleistung kann im LOC-Zustand (dritte Reihe) beobachtet werden. Wir berechneten den globalen Hurst-Exponenten und die niederfrequenten Leistungswerte (gemittelt über alle Voxel der grauen Substanz) und beobachteten reduzierte Werte für die LOC-Bedingung relativ zu W (Abbildung 1B). Wir beobachteten auch reduzierte Werte der Metriken im Frequenzbereich für R relativ zu W, was darauf hindeutet, dass die Erholung von Propofol-induziertem Bewusstseinsverlust möglicherweise nicht vollständig war. Histogramme für h und Niederfrequenzleistung sind im elektronischen Ergänzungsmaterial, Abbildung S1, dargestellt. h-Werte gipfelten bei etwa 0,5 (entsprechend einer zeitlich unkorrelierten Dynamik) für das Wasserphantom und bei h > 0,5 für Gehirnvoxel der grauen Substanz, d. h. im Gegensatz zur Gehirndynamik waren die des Wasserphantoms zeitlich unkorreliert.

Abbildung 1. Anatomische Spezifität von langfristigen zeitlichen Korrelationen und niederfrequenten (0,01–0,1 Hz) Fluktuationen. (ein) Anatomische Überlagerungen des mittleren Hurst-Exponenten (DFA- und Wavelet-Schätzung) und der Niederfrequenzleistung für alle experimentellen Bedingungen wurden vor allem in der kortikalen und subkortikalen grauen Substanz langfristige zeitliche Korrelationen und niederfrequente Fluktuationen beobachtet. (B) Unterschiede der globalen Hurst-Exponenten und der niederfrequenten Leistung relativ zu den im Wachzustand gemessenen Werten (*P < 0,05, Bonferroni korrigiert für Mehrfachvergleiche). (Online-Version in Farbe.)

Wir haben voxelweise statistische Tests durchgeführt, um die Auswirkung der Bedingung auf h und Niederfrequenzleistung (Abbildung 2). Wir beobachteten einen signifikanten Effekt der Bedingung (W, S, LOC und R) auf h (sowohl DFA als auch Wavelet-geschätzt) und 0,01–0,1 Hz Leistung. Dies wurde in einer Reihe von Regionen beobachtet, die den Thalamus, den ventromedialen und orbitofrontalen Kortex, den frontalen und rolandischen Operculi, den oberen und medialen Frontalgyri und den vorderen cingulären und bilateralen insularen Kortex umfassten. Post-hoc T-Tests zwischen W und allen anderen Bedingungen ergaben nur für den Vergleich mit LOC signifikante Abnahmen. Ähnliche Ergebnisse lassen sich auch beim autoregressiven Koeffizienten erster Ordnung von BOLD-Signalen beobachten (elektronisches Ergänzungsmaterial, Abbildung S2). Statistische parametrische Karten sind in Abbildung 2 dargestelltein (Bodenplatte). Figur 2B zeigt eine Rangfolge der Top 10 der Atlasregionen zur automatischen anatomischen Markierung (AAL) [37] basierend auf der statistischen Signifikanz des Kontrasts W gegenüber LOC. Das Ausmaß der Überlappung zwischen den drei verschiedenen Metriken ist in Abbildung 2 dargestelltC als gemeinsame Darstellung von Unterschieden in H (sowohl DFA als auch Wavelet-geschätzt) und 0,01–0,1 Hz Leistung. Hinsichtlich der Passungsgüte wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (R 2) der DFA-Schwankungsfunktion. Die Kovarianz zwischen den aus allen drei Metriken abgeleiteten statistischen Signifikanzkarten ist in elektronischem Zusatzmaterial dargestellt, Abbildung S3.

Abbildung 2. Aufschlüsselung von weitreichenden zeitlichen Korrelationen und reduzierten niederfrequenten Leistungsfluktuationen während Propofol-induziertem Bewusstseinsverlust. (ein) Oben: Haupteffekt des experimentellen Zustands (Wachheit, Sedierung, Bewusstseinsverlust und Erholung) auf den Hurst-Exponenten (DFA) und die Niederfrequenzleistung. Unten: reduzierter Hurst-Exponent und reduzierte Niederfrequenzleistung bei Bewusstseinsverlust im Vergleich zum Wachzustand. Beide statistischen Signifikanzkarten wurden bei P < 0,05, FDR-kontrolliert für Mehrfachvergleiche. (B) Regionen im AAL-Atlas geordnet nach ihren Unterschieden zwischen Wachheit und Bewusstseinsverlust. (C) Kombinierte anatomische Überlagerung der drei in (ein). (Online-Version in Farbe.)

Anschließend untersuchten wir die Kopplung zwischen anatomischer und funktioneller Konnektivität. Zuerst beschränkten wir sowohl funktionelle als auch anatomische Konnektivitätsnetzwerke auf ein Subnetzwerk, das das in Lit. [15] beschriebene Exekutivkontrollnetzwerk umfasst, da sich dieses RSN mit den Regionen überlappte, in denen wir einen Zusammenbruch der langfristigen zeitlichen Korrelationen während des LOC fanden (siehe elektronische Ergänzung Material, Bild S4). Sowohl für anatomische Konnektivitätsnetzwerke von DTI als auch für DSI und fast alle Linkdichten beobachteten wir eine verringerte Ähnlichkeit zwischen anatomischen und funktionellen Konnektivitätsnetzwerken während LOC im Vergleich zu W (Abbildung 3ein).

Abbildung 3. Regionale Dissoziation der anatomischen und funktionellen Konnektivität bei Bewusstseinsverlust. Die Ergebnisse in der linken Spalte wurden mit dem DTI-Netzwerk mit 401 Knoten erhalten, die in der rechten Spalte mit dem DSI-Netzwerk mit 998 Knoten. (ein) Ähnlichkeit (Korrelationskoeffizient) zwischen anatomischen und funktionellen Konnektivitätsnetzwerken innerhalb des RSN der exekutiven Kontrolle als Funktion der Verbindungsdichte, erhalten während des Wachzustands (blau) und des Bewusstseinsverlusts (rot). (B) Anatomische Überlagerung von Regionen mit signifikanter Zunahme der anatomisch-funktionellen Distanz während des Bewusstseinsverlusts gegenüber dem Wachzustand. (C) Rangfolge der AAL-Regionen nach dem Prozentsatz der darin enthaltenen Knoten mit signifikanten Unterschieden im anatomisch-funktionellen Abstand. (D) Gemeinsame anatomische Darstellung von Ergebnissen, die mit den anatomischen Konnektivitätsnetzwerken DTI und DSI erzielt wurden. (Online-Version in Farbe.)

Anschließend untersuchten wir die lokale Ähnlichkeit zwischen den anatomischen und funktionellen ersten Nachbarn aller einzelnen Knoten in Ganzhirnnetzwerken. Die Netzwerkknoten, die mit einer verringerten anatomisch-funktionellen Kopplung während des LOC im Vergleich zu W verbunden sind, sind in Abbildung 3 dargestelltB. Die Unterschiede betrafen den Thalamus sowie den medialen präfrontalen Kortex, den anterioren cingulären Kortex, den frontalen und rolandischen Operculi und den bilateralen Inselkortex. Eine Rangfolge der AAL-Regionen nach ihrem Prozentsatz an Knoten mit signifikanten Unterschieden ist in Abbildung 3 dargestelltC. Die Robustheit der Ergebnisse in Bezug auf die beiden anatomischen Konnektivitätsnetzwerke zeigt sich in der gemeinsamen Darstellung der Knoten, die signifikante Unterschiede aufweisen (Abbildung 3D). Ähnliche Ergebnisse wurden mit partiellen Korrelationen anstelle von linearen Korrelationen erhalten (siehe elektronisches Zusatzmaterial, Abbildung S6).

Wie in der Einleitung besprochen, stellten wir die Hypothese auf, dass während der LOC die Dekorrelation der zeitlichen Dynamik zusammen mit einer weniger gründlichen Untersuchung des Repertoires möglicher Zustände, die durch anatomische Beschränkungen zulässig sind, gesehen werden sollte. Um diese Möglichkeit zu adressieren, untersuchten wir, ob Änderungen von H und niederfrequenter Leistung während des LOC mit dem Grad der Anatomie-Funktions-Kopplung korreliert sind. Wir haben die durchschnittliche Hamming-Distanz der Anatomie-Funktion innerhalb der signifikanten Regionen in Abbildung 3 berechnetB (unteres Feld) als Funktion der Link-Dichte sowie der durchschnittlichen H (DFA und Wavelet-geschätzt) und 0,01–0,1 Hz Frequenzleistung in den gleichen Regionen. Dies wurde für jeden Teilnehmer in der LOC-Bedingung durchgeführt. Wir berechneten dann die Korrelationskoeffizienten und die zugehörigen P-Werte zwischen h, Niederfrequenzleistung und die mittlere Hamming-Distanz als Funktion der Link-Dichte. Die Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestelltein (Beachten Sie, dass diese Korrelation gegen die strukturell-funktionale Netzwerkentfernung, nicht gegen die Ähnlichkeit gilt). Sowohl für anatomische Konnektivitätsnetzwerke als auch für fast alle Linkdichten besteht eine signifikante negative Korrelation zwischen h und die mittlere Hamming-Distanz wurde gefunden. Korrelationen mit niederfrequenter Leistung waren ebenfalls negativ, aber in den meisten Fällen leicht über der statistischen Signifikanzschwelle. Negative Korrelationen implizieren, dass die Entkopplung zwischen anatomischer und funktioneller Konnektivität umso stärker ist, je stärker die Dekorrelation in der zeitlichen Dynamik ist. Figur 4B zeigt beispielhafte Streudiagramme, die bei der Referenzverbindungsdichte von 0,15 erhalten wurden.

Abbildung 4. Veränderungen der langfristigen zeitlichen Korrelationen und der anatomisch-funktionellen Kopplung werden während des Bewusstseinsverlusts korreliert. (ein) Links: Korrelationskoeffizient zwischen dem Hurst-Exponenten (DFA und Wavelet-Schätzung) und der niederfrequenten Leistung, gemittelt über die Regionen in Abbildung 3B, und der durchschnittliche Abstand zwischen anatomischen (DTI) und funktionellen Konnektivitätsergebnissen wird als Funktion der Verbindungsdichte gezeigt. Rechts: gleiche Berechnung für das DSI-Netz. (B) Streudiagramme des Anatomie-Funktions-Abstands gegen H (DFA- und Wavelet-Schätzung) für eine Referenzverbindungsdichte von 0,15 (hellblaue gestrichelte Linie in ein). (Online-Version in Farbe.)

Anschließend untersuchten wir die Variabilität der funktionellen Konnektivität im Laufe der Zeit, um festzustellen, ob Bewusstlosigkeit durch verminderte Fluktuationen der dynamischen Konnektivität gekennzeichnet war, wie durch eine Abweichung von der Kritikalität vorhergesagt (siehe [36]). Ergebnisse in Abbildung 5 dargestelltein zeigen, dass die Varianz der Fluktuationen der funktionellen Konnektivität (über einen weiten Bereich von Fenstergrößen) während des Propofol-induzierten Bewusstseinsverlusts verringert wurde. Darüber hinaus wurde ein breiteres Spektrum (Repertoire) an funktionellen Netzwerken während des bewussten Wachens im Vergleich zu der Bewusstlosigkeit erforscht (Abbildung 5 .).B), wie durch den TNS-Index quantifiziert, der mit Fenstern von 20 Bänden berechnet wurde.

Abbildung 5. Bewusstlosigkeit erhöht die Netzwerkstabilität und verringert das Repertoire an transienten Netzwerkzuständen. (ein) Die Varianz der vorübergehenden durchschnittlichen Konnektivität innerhalb des RSN der Exekutive als Funktion der nicht überlappenden Fenstergröße für Wachheit und Bewusstseinsverlust. (B) TNS-Index (berechnet unter Verwendung nicht überlappender Fenster von 20 Volumina) für Wachheit und Bewusstseinsverlust. (Online-Version in Farbe.)

Um die Bedeutung unserer Beobachtungen weiter abzuschätzen, führten wir ein einfaches dynamisches Modell ein, um zu bewerten, welche qualitativen Aspekte der Informationsverbreitung in anatomischen Netzwerken relevanter sind, um unsere empirischen Beobachtungen zu replizieren. Das Modell erlaubt drei mögliche Zustände für jeden Knoten im DSI-Netzwerk. Die möglichen Knotenzustände und Übergänge zwischen ihnen sind in elektronischem Ergänzungsmaterial, Abbildung S5, dargestellt.

Der Schwellenwert im Modell steuert die Neigung der Erregungen, sich durch das anatomische Netzwerk auszubreiten. Werte höher als die kritische Schwelle von TC ≈ 0,05 behindern die Aktivitätsausbreitung, die schließlich ausstirbt. Andererseits führen niedrigere Schwellenwerte zu einer selbsttragenden Aktivität. Sehr niedrige Werte führen dazu, dass das Extrem vieler Knoten schnell aktiviert wird und dann in den refraktären („hyperpolarisierten“) Zustand übergeht. Ein kritischer Punkt besteht bei TC ≈ 0,05, gekennzeichnet durch selbsterhaltende Aktivität, die die Reproduktion vieler Merkmale großräumiger Gehirnaktivitäten ermöglicht, wie z. Der kritische Punkt entspricht einem Phasenübergang zweiter Ordnung, der durch maximale Variabilität der intrinsischen Dynamik des Systems, kritische Verlangsamung und eine optimale Erforschung des Repertoires metastabiler Zustände (d. h. Zustände, in denen sich das System vorübergehend befindet) gekennzeichnet ist. Beispiele für die zeitliche Dynamik während des Sub-, Super- und Critical-Regimes sind in elektronischem Ergänzungsmaterial, Abbildung S5, dargestellt.

Wir fanden heraus, dass die Ähnlichkeit zwischen funktioneller und struktureller Konnektivität nahe dem kritischen Punkt maximal war. Dies wurde durch die Berechnung der Korrelation zwischen funktionellen und anatomischen Adjazenzmatrizen bei jedem Schwellenwert deutlich (Abbildung 6 .).ein, links) oder durch Berechnung der Hamming-Distanz zwischen den binarisierten funktionellen und anatomischen Konnektivitäten jedes Knotens (Abbildung 6ein, rechts). Die Häufigkeit der Aktivierungen korrelierte negativ mit der Schwelle. Wie in Abbildung 6 gezeigtB (links) erleichterten niedrige Werte die Aktivitätsausbreitung und induzierten höhere Aktivierungsraten, während höhere Schwellenwerte den gegenteiligen Effekt bewirkten, indem sie die Aktivitätsausbreitung behinderten. Im überkritischen (T > TC) korrelierte die Aktivierungshäufigkeit ebenfalls negativ mit dem anatomisch-funktionellen Abstand (Abbildung 6B, rechts). Das gleiche Ergebnis wurde für den Hurst-Exponenten der durch das Modell erzeugten durchschnittlichen Aktivität beobachtet. Beides stimmt mit den unter Propofol beobachteten Veränderungen überein: Je stärker die Entkopplung zwischen anatomischer und funktioneller Konnektivität, desto schneller und weniger zeitlich korreliert die Dynamik des Systems.

Abbildung 6. Dynamik und Konnektivität des Modells. (ein) Links: Ähnlichkeit zwischen anatomischer und funktioneller (d. h. simulierter) Konnektivität als Funktion der Schwelle T. Rechts: Hamming-Distanz zwischen anatomischen und funktionellen Knotenkonnektivitätsumgebungen (gemittelt über alle Knoten) als Funktion von T. In beiden Fällen wird die höchste anatomisch-funktionelle Kopplung nahe dem kritischen Punkt beobachtet (T = TC). (B) Links: Häufigkeit der Knotenaktivierungen in Abhängigkeit von T. Rechts: mittlerer anatomisch-funktioneller Abstand als Funktion der Häufigkeit der Knotenaktivierungen und des Hurst-Exponenten der durchschnittlichen Aktivität des Modells. Wie in den experimentellen Daten gingen eine höhere Häufigkeit von Aktivierungen und verminderte langfristige zeitliche Korrelationen mit der Dissoziation zwischen anatomischen und funktionellen Konnektivitätsmustern einher. (Online-Version in Farbe.)

Die kritische Verlangsamung, die beobachtet wird, wenn die Dynamik nahe am Phasenübergang liegt, maximiert die Reaktion des Modells auf externe Störungen. Wir haben die durchschnittliche Reaktion des Systems auf eine plötzliche Anregung von 60% der Knoten untersucht. Diese Berechnung ist von Interesse, um zu bewerten, welche Phasen des Modells besser der verminderten Reaktion auf magnetische Störungen der kortikalen Aktivität entsprechen, die während des Bewusstseinsverlusts beobachtet werden. In Abbildung 7 (links) zeigen wir den durchschnittlichen Zeitverlauf nach einer Störung (berechnet über 100 Simulationen) sowohl für TC ≈ 0,05 und für TC < T = 0,01. Die Reaktion im kritischen Fall war durch eine anhaltende Oszillation gekennzeichnet, wobei nach der Störung eine zeitlich anhaltende Aktivität beobachtet wurde. Andererseits induzierte die Störung im überkritischen Fall eine Übergangsreaktion, die schnell einer Basislinie unkorrelierter Oszillationen Platz machte. Wir haben den Abfall der Varianz der Aktivität über kurze Zeitfenster von 20 Zeitschritten gemessen. Der Aktivitätsabfall nach den Störungen ist in Abbildung 7 (Mitte) für alle Schwellen dargestellt. Durch Messen der Zeit, die verstrichen war, bis ein Niveau niedriger Varianz (10 −5 ) überschritten wurde, schätzten wir die Zeit ab, die die Aktivität benötigt, um auf ihre Grundlinie abzufallen. Die Abklingzeit erreichte in der Nähe des kritischen Punktes ihren Höhepunkt und nahm sowohl im über- als auch im unterkritischen Fall schnell ab (Abbildung 7, rechts).

Abbildung 7. Die Empfindlichkeit gegenüber externen Störungen ist in der Nähe des Phasenübergangs des Modells maximal. (ein) Durchschnittlicher Zeitverlauf nach einer Störung (Aktivierung von 60 % der Knoten) während des kritischen und überkritischen Regimes. (B) Aktivitätsabfall nach einer Störung für eine Reihe von Schwellenwerten. (C) Abklingzeit in Abhängigkeit von T. Die längsten Abklingzeiten erhält man, wenn T = TC. (Online-Version in Farbe.)

4. Diskussion

Wir untersuchten, wie Propofol-induzierter Bewusstseinsverlust die zeitliche Dynamik von BOLD-Signalen beeinflusst und wie die Veränderungen der großräumigen Dynamik mit der Erforschung der zugrunde liegenden anatomischen Konnektivität zusammenhängen. Der Bewusstseinsverlust ging einher mit einer Verschiebung hin zu schnelleren und zeitlich unkorrelierten BOLD-Signalen im Frontallappen, im Salienznetzwerk und im Thalamus. Innerhalb derselben Regionen wich die funktionelle Konnektivität von den zugrunde liegenden anatomischen Beschränkungen ab, wobei diese Abweichung mit dem Verlust von langfristigen zeitlichen Korrelationen einherging.

Eine Interpretation unserer Ergebnisse ist in Abbildung 8 gegeben. Wir zeigen eine schematische Darstellung eines Elementarsystems aus wechselwirkenden Einheiten, wobei der Zustand des Systems durch die Position eines Teilchens innerhalb einer Potentiallandschaft mit mehreren lokalen Gleichgewichten (Potentialquellen) symbolisiert wird. . In Wirklichkeit würde dieses Potenzial einen hochdimensionalen Raum umfassen, wobei der Zustandsvektor eine Vielzahl unabhängiger Variablen beschreibt, die das System zu jedem Zeitpunkt charakterisieren. Wir verwenden dieses vereinfachte Schema jedoch zur Veranschaulichung. Weit entfernt vom kritischen Punkt eines Phasenübergangs (linkes Bild) ist das System stabiler, und die lokalen Minima sind folglich tiefer, jede externe Störung oder interne Fluktuation verschwindet schnell und das Teilchen kehrt schnell zum gleichen lokalen Gleichgewicht zurück. Aus dem gleichen Grund erlaubt die Dynamik des Systems nicht alle Möglichkeiten der strukturellen Konnektivität auszuloten und somit spiegeln funktionelle Zusammenhänge nur einen Teil der anatomischen Verbindungen wieder. In der Nähe des Phasenübergangs (rechtes Bild) wird die Landschaft flacher, die Stabilität nimmt ab und Störungen können eine breitere Erkundung der potentiellen Landschaft induzieren (siehe auch Abbildung 5), was zu nachhaltigeren Veränderungen führt. Da das System die Nachbarschaft verschiedener lokaler Gleichgewichte (oder metastabiler Zustände) untersucht, reproduzieren räumliche Korrelationen besser seine strukturelle Konnektivität. Unsere Beobachtungen der großskaligen fMRT-Dynamik und Konnektivität während des Bewusstseinsverlusts können als eine Abkehr von einem kritischen Zustand (in der Nähe des Übergangs) hin zu stabileren Schwankungen (fern des Übergangs) interpretiert werden.

Abbildung 8. Schematische Darstellung der Dynamik eines Systems weit und nahe dem kritischen Punkt eines Phasenübergangs. Der Zustand des Systems zu einem bestimmten Zeitpunkt wird durch die Position des Teilchens auf der Potentiallandschaft repräsentiert U(x). Das System im Gleichgewicht (grün) ist gestört bei T0 anschließend entspannend (rot, T1T2) mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten, je nachdem, ob es sich um einen Phasenübergang weit (links) oder nahe (rechts) handelt. Weit entfernt vom Übergang (links) ist das System stabil und die lokalen Minima (Gleichgewichtspunkte) sind tief, folglich wird die Dynamik schnell wiederhergestellt und die Auswirkungen der Störung sind von kurzer Dauer. In der Nähe des Phasenübergangs (rechts) ist die Landschaft des Potentials flach und folglich nimmt die Stabilität der lokalen Minima ab, was sich im Zeitbereich (mittlere Felder) als Verlangsamung der Systemantwort auf Schwankungen widerspiegelt. Die Stabilitätsänderung kann auch räumlich beobachtet werden, da sie die Exploration der verschiedenen metastabilen Zustände des Systems beeinflusst. Die durch strukturelle Konnektivität (SC) bezeichneten Graphen repräsentieren einen Teil des zugrunde liegenden strukturellen Netzwerks. Das untere Diagramm (Funktionale Konnektivität, FC) bezeichnet die während eines Zeitintervalls durchlaufenen strukturellen Pfade. Für flache lokale Minima sind die strukturellen Pfade, die von Knoten A zum Rest der Knoten (B–E) führen, gleich wahrscheinlich, was zu einer vollständigen Untersuchung der zugrunde liegenden strukturellen Konnektivität führt. Im Gegenteil, weit vom Übergang (links) sind die Potentialbarrieren zwischen den Knoten höher, was dazu führt, dass nur ein Teil (in diesem Fall nur einer) aller möglichen Pfade beobachtet wird. (Online-Version in Farbe.)

Unser Modell ermöglichte es uns auch, die Wirkung von Störungen nahe und fern von ihrem Phasenübergang zu simulieren und so zwei robuste, aber scheinbar unzusammenhängende Befunde zu verbinden, die Zustände reduzierten Bewusstseins charakterisieren: Verlust der zeitlichen Komplexität (dh langfristige zeitliche Korrelationen [14]) und schnell verschwindende Reaktionen auf direkte magnetische und elektrische Stimulation des Kortex [28–30,38]. In unserem Rahmen entstehen beide durch erhöhte Stabilität, wobei sowohl endogene als auch exogene Fluktuationen das System nicht zwischen verschiedenen metastabilen Zuständen verschieben können.

Die Mechanismen, durch die Propofol zu einer Dynamik führen könnte, die mit einer Abweichung von einem Phasenübergang vereinbar ist, verdienen weitere Untersuchungen. Diese bestehen höchstwahrscheinlich aus Veränderungen der Eigenschaften einzelner Einheiten (Neuronen oder Neuronengruppen), die sich in dramatisch unterschiedlichen kollektiven Verhaltensweisen niederschlagen. Unser Modell legt zum Beispiel nahe, dass eine erleichterte Ausbreitung von Aktivität zu einem Zustand globaler Hyperpolarisation führt (siehe elektronisches Zusatzmaterial, Abbildung S5), der die Ausbreitung externer Störungen im gesamten System beeinträchtigt. Ein mögliches Korrelat dieser erleichterten Ausbreitung ist die erhöhte Leistung im Gamma-Frequenzband, die während der Propofol-induzierten Bewusstlosigkeit beobachtet wird [7,8], die auch ein Hauptgrund für die BOLD-Aktivitätsfluktuationen ist [39].

Zeitgenössische Theorien postulieren, dass Bewusstsein ein auftauchendes Phänomen physikalischer Prozesse im Gehirn ist. Die Erklärung subjektiver Erfahrungen aus der objektiven Beobachtung dieser Prozesse ist der Neurowissenschaft schwer geblieben. Es ist jedoch möglich zu fragen, welche Merkmale der Gehirnaktivität mit der reichen subjektiven Phänomenologie des Bewusstseins vereinbar sind. Ein Aspekt, der verschiedenen Theorien gemeinsam ist, ist, dass Bewusstsein mit einem Zustand von High in Verbindung gebracht werden kann neuronal Komplexität [40,41]. Dies kann als Zustand zwischen den Extremen sehr hoher Differenzierung ohne Informationsintegration (die Dynamik jeder Einheit im System wird unabhängig, wie in einem 'ungeordneten' oder 'zufälligen' System im überkritischen Zustand) und sehr geringer Differenzierung ( das System weist wenige mögliche Zustände auf, wie in einem 'geordneten' oder 'regulären' unterkritischen System). Im – zwischen geordneten und ungeordneten – kritischen Zustand ist die Dynamik sowohl integriert (die Einheiten des Systems weisen weitreichende Korrelationen in Zeit und Raum auf) als auch segregiert (das System ermöglicht die Untersuchung einer großen Anzahl möglicher metastabiler Zustände), Dies deutet darauf hin, dass dies der Zustand ist, der die Standarddefinition der neuronalen Komplexität maximieren könnte. Zukünftige Arbeiten müssen eine mögliche Äquivalenz zwischen Metriken von neuronale Komplexität und Kritikalitätsmetriken (d. h. Ordnungsparameter).

Unsere Forschung liefert Beweise dafür, dass der „Grundzustand“ der wachen Ruhe eine kritische Dynamik aufweist und dass unbewusste Gehirnzustände von dieser Art von Dynamik abweichen. Somit identifizieren wir kritische Dynamiken mit dem Bewusstseinszustand. Da die Möglichkeit, bewusste, meldepflichtige Inhalte (‘Ich sehe X, höre Y, fühle Z“) ist im Allgemeinen bedingt durch einen bewussten Zustand. Dies wird durch die Beobachtung vergleichbarer neuronaler Komplexität in Ruhe und bei bewusstem Informationszugriff gestützt [42]. Darüber hinaus könnte die Rolle, die kritische Dynamiken beim bewussten Informationszugriff spielen, mit der Beobachtung zusammenhängen, dass bei Kritikalität die Reaktion des Systems auf externe Reize maximiert ist (Abbildung 7). Da die bewusste Wahrnehmung das Engagement einer verteilten Menge von Neuronen erfordert (dynamischer Kern [41] sowie im Konzept der globaler Arbeitsbereich [43]), Voraussetzung ist eine hohe Sensibilität für eingehende Reize (hohe Anfälligkeit). Umgekehrt führt die sensorische Stimulation in den unter- oder überkritischen Zuständen zu einer lokalen und vorübergehenden Störung, die sich nicht auf weiter verbreitete Netzwerke im Zusammenhang mit der bewussten Wahrnehmung ausbreitet.

Auf anderen räumlichen und zeitlichen Skalen wurden im Zusammenhang mit Tiefschlaf [44], Anästhesie [45, 46] und epileptischen Anfällen [47] Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Bewusstsein und kritischer Dynamik gefunden. Hier haben wir die Kopplung zwischen anatomischer und funktioneller Konnektivität als Signatur des kritischen Zustands eingeführt, die sich besonders für fMRT-Aufnahmen eignet, da mit dieser Technik beide mit derselben räumlichen Auflösung gemessen werden können. Propofol-induzierter Bewusstseinsverlust führte zu einer verminderten anatomisch-funktionellen Kopplung, die hier als Abweichung von dem kritischen Regime interpretiert wird, das für die bewusste Wachruhe charakteristisch ist [23,48]. Veränderungen der Funktion-Anatomie-Entkopplung können im Hinblick auf die Entstehung von weitreichenden Korrelationen bei Kritikalität verstanden werden. Der Begriff „lange Reichweite“ ist bei der Diskussion des menschlichen Gehirns mit Vorsicht zu genießen, da weit entfernte Regionen im euklidischen Raum topologisch eng beieinander liegen können (d. h. anatomisch direkt verbunden sind). Daher erwarteten wir nicht, dass die langreichweitige funktionale Konnektivität als Funktion der euklidischen Distanz nach der Abkehr von der Kritikalität zusammenbricht, sondern stattdessen eine Trennung vom strukturellen Konnektivitäts-Backbone.

Neuere Arbeiten an narkotisierten Primaten [49] fanden heraus, dass vorübergehende Muster funktioneller Konnektivität, die den anatomischen Einschränkungen stark ähneln, während des Bewusstseinsverlusts im Vergleich zum Wachzustand häufiger auftraten, was unseren Ergebnissen zu widersprechen scheint. Dabei sind jedoch zwei wichtige Unterschiede zu berücksichtigen. Zuerst fanden wir eine verminderte Anatomie-Funktions-Kopplung über erweitert Zeiträume, die sich auf den Durchschnitt der im Laufe der Zeit besuchten funktionalen Konnektivitätszustände beziehen (als Analogie, die durchschnittliche Route von Autos in einer Stadt während eines ganzen Tages abzubilden, im Gegensatz zu sofortigen Schnappschüssen).Zweitens war der von uns berichtete Effekt regional auf eine Reihe von Frontalregionen und den Thalamus lokalisiert, im Gegensatz zu dem in [49] beschriebenen globalen Effekt. Diese letzte Unterscheidung ist sehr wichtig, da der Reichtum an anatomischer Konnektivität im gesamten Gehirn variiert, von der regulären Struktur des Kleinhirns und der primären Kortikalis bis hin zu den hochkomplexen, variablen und phylogenetisch fortgeschrittenen frontalen und parietalen assoziativen Kortizes [50,51]. Tatsächlich beobachteten wir, dass die funktionelle Exploration der frontothalamischen anatomischen Konnektivität unter Propofol behindert wurde, was seine Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Bewusstseins unterstreicht. Wir stellen fest, dass eine verringerte Ähnlichkeit zwischen anatomischer und funktioneller Konnektivität auch aus der selektiven Verbesserung funktionaler Verbindungen resultieren könnte, die nicht mit strukturellen Verbindungen verbunden sind (als Analogie dazu, dass Autos „Abkürzungen“ über Regionen nehmen, die nicht direkt durch Straßen verbunden sind). Diese Möglichkeit wird durch den Zusammenbruch der funktionellen Konnektivität innerhalb und zwischen den Netzwerken, der während der Propofol-induzierten Bewusstlosigkeit beobachtet wurde, ausgeschlossen [3].

Wir untersuchten auch die Dynamik von BOLD-Signalen, die im Kontext der Anästhesie vergleichsweise weniger Beachtung fanden als elektrophysiologische Aufzeichnungen. Wir beobachteten eine Abkehr von langsamen und zeitlich korrelierten Dynamiken in frontalen Regionen und im Thalamus. Diese Bereiche überschneiden sich stark mit denen, in denen unter Narkose über einen verminderten Metabolismus berichtet wurde [52–55]. Ein Zusammenbruch von langfristigen zeitlichen Korrelationen wurde auch in anderen unbewussten Gehirnzuständen wie dem tiefen, nicht schnellen Schlaf mit Augenbewegungen berichtet [14]. Dies führte uns zu der Hypothese, dass langfristige zeitliche Korrelationen spontaner Aktivitätsfluktuationen ein primäres Merkmal der Gehirnaktivität während bewusster Wachruhe sind. Phänomenologisch kann das subjektive Gefühl der Kontinuität während des bewussten Wachseins ('stream ofconscious', wie James [56] bekanntlich formuliert hat) nicht durch zeitliche Korrelationen mit kurzer Reichweite unterstützt werden, wie sie beispielsweise in der Markovschen Dynamik gezeigt werden (wenn der Zustand von das System hängt nur vom unmittelbar vorherigen Zustand ab). Die kurzfristige Persistenz bewusster Informationen ist unter dieser Dynamik nicht möglich, es sei denn, es treten strukturelle Veränderungen ein, die wahrscheinlich einer ganz anderen Zeitskala angehören [57].

Die Haupteinschränkung unserer Arbeit ergibt sich aus der indirekten Natur von fMRT-Aufzeichnungen und der Möglichkeit, dass Propofol andere physiologische Variablen beeinflusst, die nicht direkt mit dem Bewusstseinszustand zusammenhängen. Experimentelle Beweise zeigen, dass die Auswirkungen von Propofol auf den arteriellen Blutdruck und den zerebralen Blutfluss gering sind [58–61], was verwirrende Effekte im Zusammenhang mit druckabhängigen Veränderungen der BOLD-Signale ausschließt. Wie von Hudetz . besprochen et al. [62] sind auch Confounding-Effekte durch Veränderungen der neurovaskulären Kopplung unwahrscheinlich, da die funktionellen Reaktionen bei Propofol-induziertem Bewusstseinsverlust erhalten bleiben [63]. Experimente zur gleichzeitigen Messung von Herz- und Atemfrequenz mit fMRT während Propofol-induziertem Bewusstseinsverlust fanden keinen signifikanten Unterschied gegenüber bewusster Wachheit [64]. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass unsere Ergebnisse die Konzentration von Propofol im Blut widerspiegeln, aber nicht die Reaktionsfähigkeit der Teilnehmer [65]. Ein Argument gegen unsere Ergebnisse, die die steigende Konzentration von Propofol im Blut widerspiegeln, ist die Tatsache, dass wir unter Propofol-induzierter Sedierung (ein Zustand, der durch Ansprechen trotz einer Propofol-Plasmakonzentration ungleich Null gekennzeichnet ist) keine signifikanten Effekte beobachteten. Unsere Ergebnisse waren spezifisch für die Bewusstlosigkeit, die durch den Beginn der Reaktionslosigkeit bestimmt wurde [33].

Zusammenfassend gelang uns eine empirische Charakterisierung der großräumigen Hirnaktivität während Propofol-induzierter Bewusstlosigkeit in Bezug auf wechselseitige Veränderungen der räumlichen und zeitlichen Korrelationen. In Analogie zu anderen komplexen Systemen, die Phasenübergänge durchlaufen, wurde die Dynamik während der Bewusstlosigkeit zeitlich unkorreliert und konnte die zugrunde liegenden strukturellen Zusammenhänge nicht effizient erforschen. Da die vorgeschlagene Interpretation auf allgemeinen Prinzipien komplexer Systeme basiert, sollten weitere Forschungen die Universalität unserer Ergebnisse auf andere Gehirnzustände mit vermindertem Bewusstsein zeigen und ihre Anwendbarkeit für die objektive Bewertung von Bewusstseinsebenen untersuchen.


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